Nature（IF=50.5）

研究介绍

人类神经科学的发展

人类的大脑，是一个复杂而神秘的器官。人脑进化出来了复杂的认知功能，包括语言，抽象思维和创造力。理解人类大脑和大脑功能的进化过程对于理解人类为什么会成为人类十分重要。

现代神经科学的起步可以追溯到保罗·布洛卡的发现，他观察到人类大脑受损会影响到正常的思维能力，进而发现了语言皮层。随后，怀尔德·彭菲尔德通过手术中的电刺激来定位大脑皮层中的功能区域，比如语言、记忆和运动控制区域，这进一步帮助我们绘制了大脑功能的地图。后来的研究则努力超越简单的区域定位，探索更深层次的大脑功能机制，但这些研究多数使用动物模型。因此，尽管这些研究揭示了神经环路形成和功能的基本原理，但在理解语言、高级感觉处理等复杂功能背后的调控机制等方面，我们仍面临挑战。

随着研究技术的长足发展，包括大规模单细胞人类神经生理学、单细胞测序、空间转录组学和手术切除的人脑组织长期体外培养技术的进步，为研究人类神经科学提供了前所未有的机会。

研究发现

1. 人类神经科学的研究方法

神经科学的中心法则

人脑中的细胞共享相同的基因组信息，但却具有不同的基因表达模式。反过来，在许多情况下，基因表达谱与构建细胞的蛋白质的丰度相关，通过调节这些蛋白质的丰度，可以决定细胞的不同特性，如细胞形态和生理功能。神经元细胞的聚集会产生神经网络，从而产生网络级别的特性。神经环路中神经元的协调活动产生运动输出和认知功能。更重要的是，神经元活动通过活性依赖的分子和细胞变化反馈来调控基因表达。（图1）

图1 神经科学的中心法则

研究人脑途径的新方法

在患者进行认知任务时进行的神经活动的术中记录可以在患者同意的情况下进行，以便深入了解人类行为的神经相关性（图2顶部）。从大脑中切除的组织可以在离体培养条件下维持，以促进单细胞电生理学和分子分析（图2中部）。同时，尸检组织标本提供了跨脑区和更广泛患者群体的可推广的见解（图2底部）。

图2 推动人类大脑研究的方法

2. 人类神经科学与临床实践

开发精确调节基因、细胞或环路水平的治疗策略，以造福患有神经或精神疾病的患者是研究神经科学的一个重要目标。随着基础科学知识的快速增长，已逐渐发展出针对细胞或特定神经环路的新型精准工具，用于临床。

基因定位与精准医疗

基因组学、转录组学和蛋白质组学研究为我们提供了深入探索神经学和精神病学疾病机制的起点。通过基因相关性和外显子测序等研究，我们开始了解运动神经病、神经退行性疾病、癫痫、自闭症谱系障碍和精神分裂症等疾病的遗传风险结构基因定位与精准医疗。测序技术的快速进展使得遗传诊断能力得到显著提升，这在临床实践中对诊断和治疗提供了重要指导。

细胞类型特异性分子靶向

针对人类大脑特定细胞类型进行分子进入监测、靶向和操控的工具的出现，为追求机制和治疗研究开辟了机会。基因治疗提供了一种直接修复或替换缺陷基因的途径，特别适用于单基因遗传病。腺相关病毒（AAV）载体是一种成功应用于靶向神经系统组织的方法。AAV载体能够感染多种细胞类型，免疫原性低，并且能够在不需要整合到宿主染色体中的情况下长期表达引入的转基因。在神经学领域的一个成功案例是脊髓肌萎缩症，这是一种由SMN1或SMN2基因突变引起的严重神经退行性肌肉疾病。

3. 人类神经科学相关伦理

人类神经科学研究对患者志愿者至关重要。参与者应经过知情同意，其中包括描述组织收集和神经装置植入的风险，以及生成的数据如何被使用和与研究社区分享的详细信息。这一点尤为重要，因为手术患者参与作为研究对象的直接益处目前有限，而风险则可能具有显而易见和不可预测的严重性。对于组织收集，个体理解参与组织采集并不会改变其手术计划是至关重要的，只有临床需要切除的组织才会被用于研究。

研究讨论

通过理解人类大脑结构和功能的基本原理，机制性地探索神经元和胶质细胞的遗传、细胞和神经生理学特性，并开发精确监测、靶向和替换大脑细胞的工具，我们将开始实现NIH BRAIN(Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies)计划雄心勃勃的目标。但如何最好地利用这些发现和技术进步，以及人类神经科学未来的前景，现在我们开始获取研究人类大脑所需的正确工具和机制，以及如何在责任和伦理框架内进行研究，这些问题仍有待确定。但无论如何，人类神经科学的时代已经开始，并将在未来十年内在基础和临床神经科学领域取得变革性发现！

参考文献

[1] Lee, A. T., Chang, E. F., Paredes, M. F., & Nowakowski, T. J. (2024). Large-scale neurophysiology and single-cell profiling in human neuroscience. Nature, 630(8017), 587–595.

PROFILE

Tomasz J. Nowakowski

加利福尼亚大学旧金山分校

课题组研究方向：基因突变如何成为神经系统疾病的病理生物学基础；利用尖端基因组技术以前所未有的分辨率研究人类大脑。

文案 | 叶如枫

排版 | 叶如枫

审核 | 叶如枫

发布｜姜笑南

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