ZBP1，又一明星分子？

前言

对于现有生物系统来说，自然界可见的DNA构象包括A-DNA、B-DNA与Z-DNA，其中以B型为细胞中最常见类型。当DNA上的碱基受到甲基化修饰时，则易转变成Z型，Z-DNA可能参与调控基因转录。

图1. N-DNA（左），A-DNA（中），Z-DNA（右）

作者 | Murphy

ZBP1

ZBP1(Z-DNA binding protein 1)是一种Z-DNA和Z-RNA结合蛋白。近年来众多研究表明，ZBP1是识别病毒感染后产生的Z-DNA/RNA的天然感受器，并且能够触发不同形式的细胞死亡以及炎症反应。ZBP1的N末端包含两个Z-DNA结合域（Zα）。中间为两个RIP 同型相互作用基序（RHIM），可与其他含有RHIM结构域的蛋白相关联，对ZBP1依赖性的细胞死亡和炎症反应至关重要。保守的C末端能与TBK1和IRF3相互作用，以诱导对免疫刺激性DNA产生I型干扰素（IFN）反应。（如图1）

图2. ZBP1的结构
ZBP1与细胞死亡

ZBP1作为甲型流感病毒(IAV)感染的调节器被广泛研究。IAV是一种单链负义 RNA 病毒。IAV感染会诱导多种程序性细胞死亡途径的激活，包括细胞凋亡（apoptosis）、细胞坏死性凋亡（necroptosis）以及细胞焦亡（pyroptosis）。ZBP1介导的Z-RNA感知发生在病毒感染的后期，在病毒复制之后，ZBP1通过RHIM结构域，与RIPK1和RIPK3激酶相关联。ZBP1-RIPK3复合物激活caspase-8依赖性细胞凋亡和 MLKL介导的坏死性凋亡。此外，ZBP1通过RIPK3-caspase-8轴调节NLRP3炎症小体的激活以介导细胞焦亡、IL-1β 和IL-18的分泌。（如图2）ZBP1介导的细胞死亡和炎症是两种不同的调节反应，但在免疫防御和维持机体稳态中发挥着同样重要的作用。

图3.ZBP1对流感病毒感染期间细胞死亡和炎症反应的调控ZBP1与自身炎症疾病

近日，Nature连续刊登了三篇有关RNA 编辑酶 ADAR1与ZBP1的研究。进一步揭示了ADAR1与ZBP1在自身炎症疾病方面的重要作用。Nicholas Hubbard等人的研究表明，ADAR1的ZBD序列点突变而引起的自身炎症性疾病是由ZBP1的激活驱动的。ZBP1的缺失能够挽救由ADAR1改变引起的病理学反应。

另一篇Richard de Reuver等人的研究则表明ADAR1的Zα结构域能够限制内源性免疫刺激性双链RNA（dsRNA）的形成和积累，进一步抑制ZBP1的自发激活，从而预防自身炎症。

Huipeng Jiao等人的研究从不同的角度得出了类似的结论。ZBP1有一种调控I型IFN表达的新机制，独立于RIPK1、RIPK3、MLKL介导的坏死性凋亡和 caspase-8 依赖性细胞凋亡的。ADAR1则抑制了ZBP1对致病性Ⅰ型IFN反应的Z-RNA的依赖性激活。

总结

随着研究者们对ZBP1的深入研究，该分子在自身炎症反应、调节细胞死亡、病原体传感器等方面展现出日益重要的作用，也为未来的免疫治疗提供了新的潜在靶点和思路。

参考文献：

1.http://bio.libretexts.org/Bookshelves/Genetics/Book%3A_Working_with_Molecular_Genetics_(Hardison)/Unit_I%3A_Genes_Nucleic_Acids_Genomes_and_Chromosomes/2%3A_Structures_of_Nucleic_Acids/2.5%3A_B-Form_A-Form_and_Z-Form_of_DNA

2.Kuriakose, T. & Kanneganti, T.-D. ZBP1: Innate Sensor Regulating Cell Death and Inflammation. Trends in Immunology 39, 123–134 (2018).

3.Hubbard, N. W. et al. ADAR1 mutation causes ZBP1-dependent immunopathology. Nature 607, 769–775 (2022).

4.Jiao, H. et al. ADAR1 averts fatal type I interferon induction by ZBP1. Nature 607, 776–783 (2022).

5.de Reuver, R. et al. ADAR1 prevents autoinflammation by suppressing spontaneous ZBP1 activation. Nature 607, 784–789 (2022).

6.Kim Y G, Muralinath M, Brandt T, et al. A role for Z-DNA binding in vaccinia virus pathogenesis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, 100(12): 6974-6979.

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