初诊复发再战：当淋巴瘤归来，我们的免疫军团为何“判若两军”？

一个“抗癌明星”的困惑

67岁的陈先生（化名）曾是亲友圈里公认的“抗癌明星” 。六年前，他被诊断为一种常见的恶性淋巴瘤——弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 。这个消息如晴天霹雳，但陈先生没有被击垮。他积极配合医生，接受了名为“R-CHOP”的标准化疗方案 。过程虽然艰辛，但结果令人欣慰：肿瘤消失了，他进入了完全缓解期。

之后的六年里，陈先生的生活重归平静，他几乎以为自己已经彻底战胜了病魔 。然而，命运却开了一个残酷的玩笑。一次常规复查中，影像报告上那个熟悉的“小阴影”再次出现。活检证实，淋巴瘤复发了。

“为什么会这样？”陈先生和家人百思不得其解，“明明上次已经清扫干净了，难道是过去的‘敌人’又卷土重来了吗？”

这个问题不仅困扰着患者，也是全世界肿瘤医生和科学家们致力探索的核心难题。当癌症复发时，我们面对的，究竟是当初那个“老对手”，还是一个已经改头换面的“新敌人”？更重要的是，我们体内那支负责保家卫国的“免疫军团”，在第二次战役打响时，它的状态、组成和战斗力，又发生了怎样的变化呢？

最近，一项发表在《eJHaem》杂志上的研究，通过精准的“战场侦察”，为我们揭示了这背后令人震惊的动态变化。

我们的内在战场——肿瘤微环境与T细胞军团

要理解这场复杂的战争，我们首先要了解它的“战场”——肿瘤微环境（TME）。

想象一下，一个癌细胞并不是孤零零存在的“坏蛋”，它生活在一个复杂的“社区”里 。这个社区里有滋养它的血管、为它搭建“脚手架”的基质细胞，当然，还有一群试图消灭它的“警察”——我们的免疫细胞 。这个由癌细胞和它周围所有细胞、分子共同构成的生态系统，就是肿瘤微环境 。这个环境的“风水”好坏，直接决定了癌症的命运和治疗的成败 。

在这支免疫“警察”队伍中，最核心的精锐部队，就是T细胞。

T细胞是我们的免疫系统中的“特种兵”。每个T细胞表面都装备着一个独特的武器，叫做T细胞受体（TCR）。你可以把TCR想象成一把独一无二的“钥匙”，它只识别并结合癌细胞表面特定的“锁”——也就是肿瘤抗原 。一旦钥匙和锁完美匹配，T细胞就会被激活，对癌细胞发起致命攻击。

一个健康的免疫系统，就像一个拥有亿万种不同钥匙的“万能锁匠铺”。这支T细胞大军的“钥匙”种类越丰富，也就是多样性越高，就意味着它能识别和攻击的敌人种类越多，巡逻和歼灭癌细胞的能力就越强 。

以往的研究发现，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者初次诊断时，他们肿瘤微环境里的T细胞军团就已经出现了一些“异常” 。与健康的淋巴组织相比，肿瘤里的T细胞多样性明显下降，呈现出一种“军备收缩”的状态 。

更有趣的是，科学家发现，如果肿瘤里某一种或几种T细胞（也就是拥有同一种“钥匙”的士兵）数量异常庞大，形成了所谓的“优势克隆”，反而预示着不好的结果 。这就好比一支军队，虽然某个兵种人多势众，但兵种过于单一，整体战斗力反而下降，难以应对复杂的敌人 。

这就引出了一个关键问题：当初次诊断时，这些在战场上占据主导地位的T细胞“王牌部队”，在经历了化疗、见证了肿瘤的消退之后，如果癌症不幸复发，它们还会是战场上的主角吗？

惊人的发现——复发时，免疫军团已“大换血”

为了解答这个疑问，由乔尔·怀特（Joel Wight）博士及其团队领导的一项研究，进行了一次精妙的“前后对比” 。他们找到了9位像陈先生一样，经历了“诊断-治疗-复发”过程的DLBCL患者 。研究团队小心地取出了这些患者在初次诊断时和复发时的肿瘤组织样本，利用一种叫做“高通量测序”的尖端技术，对两份样本中的T细胞受体（TCR）进行了“人口普查” 。这项技术极其强大，它能精准地识别并计数每一种独特的TCR，就如同为每一位T细胞士兵进行身份登记，从而完整地描绘出整个T细胞军团在两个不同时间点的“兵力构成图” 。结果，令人大吃一惊。研究人员发现，在所有患者中，复发肿瘤里的T细胞军团，与初诊时相比，发生了翻天覆地的变化。

1. “王牌部队”的消失与“新兵”的崛起

分析图谱显示，那些在初诊时占据主导地位、数量庞大的T细胞克隆（我们称之为“老兵王”），在复发时，其数量普遍急剧下降，甚至完全从战场上消失了。取而代之的，是一批全新的、在初诊时完全不存在或数量极少的T细胞克隆（我们称之为“新兵”） 。

这就像一场战争，第一场战役的主力军团在第二场战役打响时，几乎全员缺席，顶上来的是一支前所未见的全新部队。数据显示，初诊和复发两个时间点的样本之间，T细胞克隆的重合度非常低，平均只有8.3%的T细胞“兵种”是共通的。研究人员用统计学工具评估两者之间的线性关系，发现相关性极低（r值仅为0.01-0.316）。

这与在某些其他癌症（如黑色素瘤）中的观察截然不同。在黑色素瘤中，复发病灶里的T细胞克隆与原发灶高度相关，说明是同一支免疫部队在持续作战。而在DLBCL中，情况显然更为复杂和动态。

2. 军团多样性锐减，战斗力堪忧

更令人担忧的是，这支新组建的免疫军团，其内部的多样性比初诊时还要差 。研究人员使用了一个名为“累积频率”（CumFreq）的指标来评估T细胞的多样性 。这个分数越高，代表多样性越低，即少数几种T细胞占据了过高的比例。结果显示，无论是看排名前10、前25还是前100的T细胞克隆，复发样本的CumFreq得分都显著高于初诊样本 。

CumFreq10（前10大克隆占比）：初诊时平均为8%，复发时上升到12.6% 。

CumFreq25（前25大克隆占比）：初诊时平均为13.1%，复发时上升到19.7% 。

CumFreq100（前100大克隆占比）：初诊时平均为29.1%，复发时更是飙升至40.9% 。

这意味着，在复发的肿瘤里，整个T细胞军团的构成变得更加单一和固化 。这种多样性的丧失，强烈暗示着我们体内的免疫反应正变得越来越“功能失调”甚至“名存实亡” 。这支新军团，虽然换了面孔，但战斗力可能还不如从前。

抽丝剥茧——免疫军团为何“大变脸”？

为什么会发生如此剧烈的变化？研究者们提出了几种可能性，共同描绘了一幅“道高一尺，魔高一丈”的悲壮画卷。

1. 敌人变了：肿瘤的“伪装”与“进化”

最核心的原因，可能出在敌人——也就是肿瘤细胞自己身上 。

DLBCL是一种基因组非常不稳定的癌症 。在治疗的压力下，以及在自身不受控制的增殖过程中，肿瘤细胞会不断产生新的基因突变。这些突变可能会改变肿瘤细胞表面的“锁”（抗原），这个过程被称为“新抗原漂移”。

当“锁”的样子变了，我们初诊时那支T细胞军团所携带的“旧钥匙”自然就打不开了。免疫系统只好重新筛选、动员，派出一批能识别“新锁”的T细胞“新兵”去往前线。这解释了为什么复发时的T细胞军团与初诊时截然不同。

更狡猾的是，有些肿瘤细胞甚至学会了“拆锁”的把戏。研究发现，DLBCL中，负责呈递抗原“锁”的MHC-I类分子（其关键组分之一是Beta-2微球蛋白，简称B2M）时常会发生功能丧失性突变 。这就好比敌人把门上的锁都拆掉了，我们的T细胞特种兵就算手握正确的钥匙，也找不到攻击的目标，从而让癌细胞实现了“免疫逃逸” 。

2. 战友的损耗：化疗的“无差别攻击”

我们不能忽视治疗本身带来的影响。R-CHOP等标准化疗方案，在杀死癌细胞的同时，也会对体内快速增殖的细胞造成“无差别攻击”，其中就包括我们的淋巴细胞（T细胞是其中一种） 。

这种“淋巴细胞清除”效应，可能导致了初诊时那支T细胞主力军团的耗竭 。在化疗过后的“焦土”上，当肿瘤再次出现时，免疫系统只能仓促地重建一支新的、但可能并不那么精锐的部队来应战。

3. “内部分裂”：肿瘤的异质性

还有一个因素是肿瘤内部的“克隆多样性” 。也就是说，在同一个时间点，同一个病人身体不同部位的肿瘤，甚至同一个肿瘤内部不同区域的癌细胞，都可能存在差异 。我们活检所取得的，只是整个“敌军”的一小部分。因此，复发时的肿瘤可能来源于一个在初诊时并不占优势、但侥幸逃脱治疗的亚克隆，这个亚克隆本身就与一个不同的T细胞群体相互作用。

决胜未来——新发现对我们的启示

这项研究虽然样本量不大 ，但其揭示的深刻现象，为我们未来对抗复发性淋巴瘤提供了至关重要的战略启示。

1. 重新思考免疫治疗的时机

近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，在很多癌症中取得了巨大成功。这类药物的作用机制，相当于为疲惫的T细胞“松刹车”，恢复其战斗力。然而，在复发/难治性DLBCL中，PD-1抑制剂的疗效却一直不尽如人意，只有少数患者能获得持久缓解 。

这项新研究或许给出了部分答案。它告诉我们，到了复发阶段，肿瘤微环境里的T细胞军团不仅“换了血”，而且多样性锐减，整体功能可能已经非常衰弱 。在这种“兵源枯竭”的情况下，单纯地为T细胞“松刹车”，可能也找不到多少能打仗的精兵了。这强烈提示我们，或许应该将免疫治疗的窗口前移。在初诊时，当患者的T细胞军团还相对“兵强马壮”、多样性较高时，就联合化疗使用免疫药物，或许能更好地激发和维持一支强大的抗肿瘤免疫部队，从源头上预防或减少复发的可能。

2. 为新型免疫疗法提供“导航”

如今，更多更强大的免疫疗法正在涌现，例如能像“强力胶”一样把T细胞和癌细胞“粘”在一起的双特异性抗体。要让这些新式武器发挥最大效用，我们就必须深入了解它们所依赖的“T细胞士兵”在战场上的真实状况 。

这项研究就像一份珍贵的“战场情报”，它告诉我们，在评估和使用这些新型免疫疗法时，不能再简单地把复发的肿瘤当成初诊的延续。我们需要在不同疾病阶段，动态监测肿瘤微环境里T细胞的变化，从而为患者量身定制最合适的治疗策略。

结语

回到陈先生的故事。这项研究告诉我们，他第二次面对的淋巴瘤，以及他体内应战的免疫军团，都已经是“昨日不再来”。这不再是第一场战争的重演，而是一场全新的战役，敌人进化了，我方的军备也已非昔日模样 。

这听起来似乎有些令人沮丧，但事实恰恰相反。正是这样深刻的洞察，才让我们摆脱了过去对癌症复发的简单认知。它揭示了敌人狡猾的战术，也暴露了我们自身防线的动态变化。

科学的每一次前行，都是在为临床的下一次胜利铺路。通过解码T细胞军团的“前世今生”，我们正一步步学会如何更聪明地战斗。未来，我们不仅要杀死癌细胞，更要学会如何守护、重整和武装我们体内那支最忠诚的免疫军团，最终赢得这场与癌症的持久战。

参考资料：Wight J, Witkowski T, Keane C, Hawkes EA. T-Cell Receptor Repertoires Show Dynamic Variation Between Diagnosis and Relapse of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. EJHaem. 2025 Jul 8;6(4):e70097. doi: 10.1002/jha2.70097. PMID: 40630397; PMCID: PMC12236605.

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