晚期NSCLC患者免疫再挑战，抓住一个要点

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以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗单药或联合治疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 的标准治疗模式，并可为患者带来长期生存获益。

患者在接受免疫治疗过程中需严密监测相关不良事件，不能忽视少见免疫相关不良事件，如免疫相关血液学毒性等。本期“CSCO百例挑一”由河南省肿瘤医院王慧娟教授带来1例晚期NSCLC临床治疗免疫治疗再挑战经典病例。

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一、患者基本情况

图1 患者病史回顾

图2 患者辅助检查情况

诊断：原发性右肺腺癌术后化疗后复发 （锁骨上下、纵膈及腋窝淋巴结转移） ⅣB期驱动基因阴性。

二、一线化疗，二线免疫单药后
出现不良反应

一线治疗：

2019年3月8日-4月22日，患者接受“培美曲塞+卡铂”方案3周期化疗，出现Ⅱ-Ⅲ级级血小板减少。

2019年5月15日-8月5日，给予患者“培美曲塞”单药维持治疗共4周期。疗效评估：疾病稳定 （SD） 。

图3 1个周期、3个周期、5个周期患者CT图像

2019年8月26日，患者病情进展。

二线治疗：

王慧娟教授用1张图表详细总结了不同组织类型肺癌的方案选择及临床效果，请医生大大们移步去课程观看哦~

而该名患者的治疗方案具体如下：

图4 患者二线治疗方案及影像学资料

然而，患者二线治疗期间出现不良反应：患者反复出现血小板减少（最低57×109/L）及中性粒细胞Ⅱ度减少，经对症处理后好转。2019年12月2日，患者住院复查血象提示白细胞、中性粒细胞Ⅱ度减少，血小板减少（最低50×109/L）。

小界想问大家：出现不良反应的原因何在？是化疗所致骨髓抑制还是骨髓侵犯？

三、免疫相关性血液学毒性的管理

结合该患者停用化疗时间已超过半年，且骨髓穿刺活检未见异常，故不良反应的矛头直指免疫相关性血液学毒性。《2021 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》更新了少见的免疫相关性血液学毒性的管理。

图5 免疫相关性血液学毒性的管理

表1 《2021 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》免疫性血小板减少症分级管理推荐

2019年12月，暂停使用卡瑞利珠单抗治疗，给予TPO升血小板药物治疗。同时给予“强的松”1mg/kg·d，服药2周后逐渐减量并停药，血小板恢复正常水平。同时对患者进行定期随访评估病情变化。

据相关文献报道，与未发生血小板减少症的患者相比，1级血小板减少症与总生存期呈正相关，即血小板减少症的发生与免疫治疗患者的生存率提高有关。如果患者出现严重的免疫性血小板减少症，可能会出现较差的预后。

患者停药后定期复查，提示持续PR。停药16.5个月后，患者于2021年4月5日复查，病情进展。纵膈及左肺门淋巴结增大，左侧额叶小结节异常强化，存在转移的可能。

四、免疫再挑战，OS长达5年

带着对免疫治疗再挑战诸多问题的思考，相关PD-1和PD-L1抑制剂再挑战对癌症患者疗效的文献荟萃分析显示，在第一个免疫检查点抑制剂疗程中获得较长PFS的患者，尤其是>12个月时，重新挑战的PFS更长；在两种免疫检查点抑制剂疗程之间没有接受任何治疗的患者和停止第一个疗程而没有经历疾病进展的患者似乎是最佳的候选者。

严重irAE免疫再挑战的文献回顾和建议指出，需重点考量患者第一次免疫治疗出现irAE的类型、分级和时机，以及患者对免疫治疗的反应等。

经与患者及其家属充分沟通后，予患者重启“卡瑞利珠单抗 200mg/次”单药治疗8周期 （2021年4月11日-10月16日） ，疗效评估达PR。

治疗2周期后，患者再次出现Ⅱ度血小板减少分别给予抗血小板减少药物、甲强龙及强的松片。2022年2月24日复查CT提示：疾病缓解，脑部MRI提示：原左侧额叶异常信号小结节影，现显示不清。骨扫描也未显示骨转移。

最后，王慧娟教授对该病例进行了总结：目前，在临床上产生困扰的免疫再挑战主要包含两大方面。一是疾病进展后再挑战，需考虑再挑战前是否需要穿插其它治疗方案。二是不良反应停药后的再挑战，需考虑irAEs恢复情况与免疫重启时间，患者肿瘤的应答状态等，应尽量选择与以往不同免疫药物。

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