生长、分化调节明星靶点——TGF

发布时间：2025-01-01 23:17

【TGF-β 受体蛋白】

TGF-β受体(转化生长factor-β受体)是单丝氨酸/苏氨酸激酶受体。转化生长因子(TGF-beta)是多效性细胞因子大家族中的一员，参与许多生物学过程，包括正常和病变状态下的生长控制、分化、迁移、细胞存活、粘附和发育命运的确定。TGF-beta超家族成员通过一种受体复合物传递信号，该受体复合物包括一种II型和一种I型受体，均为丝氨酸/苏氨酸激酶。I型受体被称为激活蛋白受体样激酶(ALK)，位于信号级联的中心，它们将TGF-beta信号传递给细胞内转录调节因子(Smad蛋白)。ALKs具有细胞外结合域、跨膜域、GS域(II型受体激活的位点)和激酶域(激活下游信号分子)。ALKs介导了TGF-beta超家族对细胞增殖、分化、凋亡、粘附和迁移等多种过程的影响，在许多生物学过程中发挥重要作用。一些ALKs与多种疾病有关，包括肿瘤发生和免疫疾病，这表明这些受体可以作为药物靶点。

TGF-β/smad调节通路示意图

TGF-β蛋白超家族包括TGF-βs,骨形成蛋白(BMP)相关的蛋白质。这些蛋白质主要是通过它们在发育中的作用来鉴定的，它们通过对细胞增殖、分化和迁移的影响来调节机体计划和组织分化的建立。 BH1-4促凋亡亚家族包含BH1-3结构域，如Bax、Bak和Bok第三类BH3-only蛋白Bad、Bid、Bim、Noxa和Puma具有保守的BH3结构域，可以结合和调节抗凋亡的TGF-β Receptor蛋白以促进凋亡。
脊椎动物有8种smad: Smad1到Smad8。Smad2和Smad3是通过TGF-β和激活素受体TbRI和ActRIB的羧基末端磷酸化而激活的，而Smad1、Smad5和Smad8则是通过ALK-1、ALK-2、BMP-RIA/ALK-3和BMP-RIB/ALK-6来响应BMP1-4或其他配体而激活的。
TGF-β结合两种受体,TGF-βI型和II型受体(分别TβRI和TβRII)形成了传递信号。TβRII激活TβRI被磷酸化进而激活了激酶的活性,然后传送信号磷酸化Smad转录因子。
smad在细胞质和细胞核之间构成性地穿梭，但信号传导导致smad主要聚集在细胞核内，在那里它们结合DNA和其他转录机制来调节靶基因的表达。TGF-β还包括规定的PI3K和MAPK信号通路。在包括结肠直肠癌和胰腺癌在内的各种肿瘤中都发现了异常的TGF-受体和smad。此外,TGF-β/ BMP信号还参与成骨细胞分化,软骨细胞分化,骨骼发展,软骨形成,骨形成、骨内稳态,和相关的人类骨骼疾病造成的破坏。

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