立体定向放射技术治疗结直肠癌肝与肺寡转移的Ⅱ期研究与直肠癌新辅助同步放化疗后病理缓解相关的lncRNA及mRNA研究

【摘要】： 第一部分立体定向放射技术治疗结直肠癌肝与肺寡转移的II期研究目的:探索立体定向放射治疗(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)用于结直肠癌(colorectal cancer,CRC)寡转移的安全性及有效性。材料和方法:这是一项前瞻性、单臂的Ⅱ期研究。将原发灶为组织病理学证实的CRC、肝与肺转移灶数目为1-5个、单个病灶最大直径≤5cm的患者纳入研究。所有转移病灶均接受立体定向放疗,主要研究终点为3年局部控制率(Local control,LC),次要研究终点为急性3级及以上的治疗相关副反应,1年、3年总生存期(Overall survival,OS)和无疾病进展生存期(Progression-free survival,PFS)。研究结果:自2016年1月至2019年12月,48例患者、60个病灶接受基于呼吸管理下的SBRT治疗,包括37个肝转移灶和23个肺转移灶。96%的患者治疗了 1-2个病灶,中位的肿瘤直径为1.3cm(范围,0.6-5.0cm),中位等效生物学剂量(biologically effective dose,BED10)为 100.0Gy(范围,59.5-151.2Gy)。至 2019年12月,全组患者的中位随访时间为19.5个月(范围,3-47个月),共25个病灶局部复发,中位无局部失败生存期(local-progression free survival,LPFS)为15个月(范围,1-41 个月),1 年 LC、OS 和 PFS 分别为 70.2%(95%CI,63.7%-76.7%)、89.0%(95%CI,84.3%-93.7%)和 40.4%(95%CI,33.0%-47.8%)。PTV 体积(>31.72mL Vs<31.72mL,p=0.002)和总剂量(<60Gy Vs ≥60Gy,p=0.040)为显著影响 LC 的预后因素。肝转移灶对比肺转移灶,1年LC、OS和PFS分别为58.7%(95%CI,49.8%-67.6%)Vs 89.4%(95%CI,82.3%-96.5%)(p=0.015),89.3%(95%CI,83.5%-95.1%)Vs 86.5%(95%CI,77.6%-95.4%)(p=0.732),30.5%(95%CI,21.8%-39.2%)Vs 65.6%(95%CI,53%-78.2%)(p=0.024)。但是肝与肺转移在肿瘤直径(p=0.006)、ITV 与 PTV 体积(p=0.000,p=0.000)和总剂量(p=0.020)等因素均显著不同。所有患者无3级及以上的急性毒性发生。研究结论:在严格的呼吸运动管理及放疗质控下,SBRT治疗结直肠癌寡转移是安全有效的。第二部分 与直肠癌新辅助同步放化疗后病理缓解相关的lncRNA及mRNA研究目的:探索直肠癌新辅助放化疗后术后不同病理缓解的患者在lncRNA及mRNA层面的差异表达及不同放疗敏感性可能的机制。材料和方法:(1)筛选6例局部晚期直肠癌新辅助放化疗后术后Mandard病理分级为TRG=1、TRG=4(各3例)的患者的疗前组织标本,进行lncRNA组织芯片检测。从中筛选出差异表达的lncRNA,并且在后续47例疗前组织的标本中进行Real-Time qPCR方法验证。分析差异表达的lncRNA与临床特征的相关性及对生存的影响,并在直肠癌细胞系中进行lncRNA表达的检测。(2)筛选直肠癌新辅助放化疗后术后TRG=1且病理完全缓解(pathological complete response,pCR)的患者 6 例、TRG=2、3、4(non-pCR)的患者 7 例的疗前标本行转录组测序,分别找出在pCR组和non-pCR组中高表达的lncRNA及mRNA,然后寻找同时可与两者结合的microRNA,构建ceRNA网络(competing endogenous RNA,竞争性内源RNA)。我们也对差异表达的mRNA行功能富集。研究结果:(1)LncUSP9Y-6在TRG=1组中的表达显著低于TRG=2、3、4组,且表达水平与术后是否降期显著相关,不同表达组的患者总生存期(overall survival,OS)、无局部区域复发生存期(local recurrence-free survival,LRFS)、无疾病进展生存期(progression-free survival,PFS)均无显著差异,但低表达组OS、LRFS、PFS均有好于高表达组的趋势。但在直肠癌细胞系中,并未检测到lncUSP9Y-6的表达,限制了进一步在细胞水平和动物水平的探索。(2)转录组测序发现在non-pCR组中,lncRNA DLX6-AS1、LINC00469表达上调,并可能通过与 hsa-miR-181b-5p、hsa-miR-27a-3p、hsa-let-7b-5p 结合,上调相关的mRNA。在pCR组中SOX21-AS1、LINC00707表达上调,并可能通过与hsa-miR-24-3p、hsa-miR-330-5p 结合,上调相关的 mRNA。分别构建 ceRNA 网络。研究结论:直肠癌新辅助放化疗后pCR与non-pCR的患者在1ncRNA及mRNA层面存在差异,需进一步在细胞和动物水平探索。

【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2020

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