记“医”2024｜“出海”胜负手：有的成功出征，有的惨遭“退货”
（原标题：记“医”2024｜“出海”胜负手：有的成功出征，有的惨遭“退货”）
21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
“出海”是当下中国生物医药企业扩增收入、提升竞争力和品牌价值的重要发展战略。中国生物医药企业正扬帆远航，驶向国际化的广阔深海，凭借海外投资建厂、研发机构设立、技术转让、国际注册认证等多种途径，全面融入全球市场竞争与合作的大潮，整合优质资源，优化配置，持续增强自身的国际化创新实力。
2024年，一众生物医药企业在全球化浪潮中把握确定性，实现国际化战略宏图，以寻求新的增量，而这也被认为是当下中国生物医药行业的一大命题。
根据华泰证券的统计，尽管全球BD市场面临压力，但中国创新药的BD交易却逆势展现出强劲的增长势头。例如，2023年中国创新药BD交易达到228起，总交易额达到2,660.90亿人民币，首付款总额达210.21亿元人民币，显示出中国创新药BD交易的活跃度和增长趋势。截至11月18日，2024年国产创新药对外BD数量达71项，同比2023年同期61项增长16%，总金额达405亿美元，同比2023年同期262亿美元增长54%。
同时，随着全球医疗健康领域的投资活动反弹，海外MNC并购本土企业的案例也在逐步增多，例如GSK收购Aiolos、默沙东收购eyeBio、艾伯维收购Landos Biopharma和Celsius Therapeutics等。国产创新药对外BD在全球BD中的项目数量占比达14%，同比2023年全年增长13%，总金额占比达30%，同比2023年全年增长26%，中国已成全球创新药重要玩家。
谈及2024年本土创新药“出海”现状，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，中国医药企业的全球化道路，离不开创新能力、全球商业化能力及跨国、跨文化企业驾驭能力的建设。一方面，经过多年的发展，中国的生物医药企业已经初步具备了源头创新能力，在政策支持下，能够以其不断提升的技术创新与研发能力、完整的制造能力和供应链优势以及全球资源配置的能力积极“走出去”。
“另一方面，全球资源需要中国动力，中国医药企业正以海外投资建厂、设立研发机构、技术转让、国际注册认证等多种途径，全方位地融入全球市场的竞争与合作中，通过整合与优化资源配置，进一步增强自身的国际化创新能力。同时，中国医药企业在创新药物研发方面展现出巨大的成长潜力和竞争活力，为全球医药产业链贡献中国动力。”上述分析师说。
从ADC到双抗，高歌猛进在多方利好因素的推动之下，2024年，创新药“出海”成为主旋律。
根据华泰证券的统计，2024年国产新药的出海趋势显示，治疗领域正变得越来越广泛，产品类别也更加多元化。从2024年交易金额超过10亿美元的案例来看，ADC药物、小核酸药物以及多抗药物等均有涉及，其中ADC药物尤其普遍。例如，据《2024中国生物医药出海现状与趋势蓝皮书》显示，2024年1月到9月29日，国内创新药license out交易记录共有48项，其中宜明昂科与Instil Bio之间的预计潜在交易金额高达20.5亿美元人民币。
例如，新年伊始，国产ADC药物市场延续了2023年的火热势头。1月8日，三则ADC药物重磅新闻在业内引发广州泛关注：强生公司宣布收购Ambrx Biopharma加码ADC管线布局（国内新码生物拥有Ambrx公司多款ADC药物中国大陆市场权益）、百奥赛图与Radiance Biopharma达成双抗ADC授权合作、荣昌生物ADC RC88获美国FDA快速通道资格。
进入年末，ADC的火热依旧不减。12月21日，药明生物和杭州多禧生物共同宣布与Aadi Bioscience（AADI.US）达成研究服务合作协议。此次合作，Aadi将获得3项处于临床前阶段的抗体偶联药物（ADC）的开发、制造和商业化的全球独家许可权。根据协议条款，Aadi将向药明生物和多禧生物支付4400万美元首付款，最高达2.65亿美元的开发里程碑付款和5.4亿美元的商业里程碑付款以及个位数比例的销售提成，总计合作金额达8.49亿美元。
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授对21世纪经济报道记者表示，当前，中国生物医药产业在国际舞台上已有三个领域接近世界先进水平：小分子靶向药物、单克隆抗体和ADC药物。近年来，中国在这些领域取得了显著成就，特别是在2024年，中国成功向欧美国家的领先企业转让了7至8个项目。这一方面展示了创新药技术的进步，另一方面也反映出资金短缺的问题。
“但中国的生物医药企业仍需不懈努力，持续前进。同时，我们也见证了中国生物制药企业的显著进步，并坚信在未来十年内，这些企业在双特异性抗体（双抗）和ADC领域定能实现重大技术突破。”李进指出，这些药物会为肿瘤患者带来全新的治疗理念和选择。
双抗“出海”也是2024年的一大亮点。据不完全统计，2024年，中国国内已产生了十余个双抗出海项目，涵盖了HER2、TROP2、B7H3、CD3等众多重要靶点，总交易金额接近800亿元人民币。从交易项目来看，主要集中于肿瘤领域适应症，其次为自身免疫性疾病。
根据已披露的交易总金额，涉及金额超过百万元人民币的项目有两个，分别是礼新医药向默沙东授权的PD-1/VEGF双特异性抗体LM-299，以及宜明昂科向Instil授权的PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510（该项目还包括一款CTLA-4抗体），这些均属于肿瘤治疗领域的产品。
太平洋证券分析认为，双抗有望成为肿瘤免疫新主流疗法。双特异性抗体能够同时靶向并阻断两种抗原/表位介导的生物学功能，从而可能诱导出单抗所无法实现的潜在优越生物学效应。在海外MNC坚持肿瘤免疫联合治疗策略的同时，部分国产双抗凭借优秀的疗效和安全性实现弯道超车，有望成为肿瘤免疫的新主流疗法。
接连“退货”，风险犹存当制药企业考虑拓展海外市场时，它们也遭遇一系列实际挑战，不少药企惨遭“退货”“出海”之路荆棘丛生。
在2024年初，国产创新药“出海”热潮中出现首个“退货”项目，君实生物的TIGIT单克隆抗体被美国Coherus公司终止合作。TIGIT单抗类药物被视为潜力巨大的抗癌治疗策略，全球多家药企正在研发。
无独有偶，在创新药“出海”一年半后，今年出现了相关产品遭引进方“退货”的现象。今年8月，和铂医药发布公告称，公司接到合作方Cullinan有关终止协议的通知，终止关于HBM7008在授权区域内的开发和商业化，该终止于2024年11月3日生效。由此，和铂医药将重新获得HBM7008的全球权益，并将继续探索其他开发和潜在商业化的机遇。
至于此次双方“分手”的原因，和铂医药对21世纪经济报道记者解释称，HBM7008目前处于一期临床阶段，“我们还在分析评估后续临床开发策略，有更新或进展会第一时间和大家分享。不过可以确认的是，本次合作终止主要是Cullinan的战略转型，与产品关系不大。”
此外，5月17日，恒瑞医药也发布公告称，收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter ）。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查。这也意味着，恒瑞医药PD-1闯关FDA受挫。
谈及“出海”的失利原因，沙利文大中华区合伙人兼董事总经理毛化此前在接受21世纪经济报道记者采访时表示，鉴于全球监管环境的差异性，各国和地区对药品的准入门槛各不相同，呈现出多元化的特点。因此，在进入目标市场时，公司需要深入研究和了解目标市场的法律法规、注册流程、审评标准等关键要素，以制定合适的市场准入策略，确保产品能够满足并符合当地市场的具体要求。
“与此同时，在产品持续扩大全球市场版图的过程中，公司还需根据不同市场的适应性和潜力，合理决定进入各市场的顺序，进而为产品的商业化进程保驾护航，确保其顺利推进。”毛化指出。
在国际多中心临床试验的背景下，企业面临的挑战更为系统性。创新疗法、独特的分子结构以及给药方式等，均为产品增添了显著的临床价值。这些优势在临床疗效和安全性上的展现，不仅是顺利通过FDA审批的关键所在，也是药品获得临床广泛认可、成功开拓市场的核心驱动力。
“除了专注于药品的疗效和安全性，药企还需要避免因主观因素导致的出海受阻，应当逐步转变依赖本土临床数据的研发思维，确保实验数据翔实可靠，并充分考虑海外市场患者的患病情况。”毛化说。
征战2025，角逐全球市场尽管‘出海’之路充满挑战，但创新药企对2025年‘出海’的决心依旧坚定。
据华泰证券统计，国产创新药BD出海单个交易的体量近年来明显提升且趋势延续，截至今年11月18日，2024年国产创新药BD出海项目平均总金额达5.70亿美元（2019年、2023年全年分别为0.43亿美元、5.28亿美元），项目平均首付款为0.52亿美元（2019年、2023年分别为0.01亿美元、0.46亿美元）。
其中，不乏重磅项目，总金额超过10亿美元或首付款超过2亿美元的国产创新药BD出海交易同期多达15笔（相较于2019年的0笔和2023年的17笔），与2023年同期相比增加了2笔。
百济神州作为本土药企“出海”的佼佼者，其产品替雷利珠单抗在美国的售价约为4320美元（约合3.05万元人民币），而在国内，该药物上市之初的价格为10688元人民币/100mg。经过医保谈判后，国内价格调整为1253.53元人民币/支，医保支付后仅需约376元人民币/支。这显示了百济神州通过“出海”策略，在不同市场根据当地市场体系进行定价，实现了显著的经济效益。
华泰证券分析认为，“出海”交易对国产创新药资产的价值重估有望驱动国产创新药见底，后续，医药市场将出现三方面趋势。一是，尽管全球BD承压，国产创新药BD项目数量及总金额均将逆势增长，且重磅项目频出；二是，国产创新药在全球BD项目中的占比将持续上升，逐步成为全球创新药领域的重要参与者；三是，BD/M&A（企业并购）首付款/收购款已超越直接融资，将成为国产创新药企业的主要资金来源。“梳理MNC当前在手资金情况，我们认为MNC在补充管线的压力下有望持续主导BD。此外，NewCo、M&A等更为丰富的交易模式的兴起，亦为更多出海交易的达成提供了机遇。”
这也有迹可循。从“出海”模式来看，今年，创新药企在‘出海’策略上已不再局限于自主出海、借船出海、联手出海，NewCo模式为生物制药企业开辟了一条创新的国际化新路径。据21世纪经济报道记者的不完全统计，目前至少有四家本土企业采取了NewCo模式“出海”，包括嘉和生物、恒瑞医药、康诺亚、领康生物等。
“与传统授权许可相比，这种商业模式的成功效率可能更高。在这种情况下，我们也见过一些采取这种模式的公司，在短短一两年内就能在纳斯达克上市。”上述分析师认为，2025年，采取NewCo模式“出海”的本土药企数量将会不断增加。
无论是那些在转型中奋力前行的知名传统药企，还是那些如春笋般纷纷涌现的小型生物科技公司，两股创新的力量不约而同地将它们的触角延伸向了更为辽阔的海外市场。随着国家一系列鼓励新药研发政策的颁布与实施，如改革审评审批制度、加强产学研医技术协作等，中国药物进入国际市场的障碍正在逐步被清除。尽管目前“出海”之路充满艰难险阻，但毫无意义，2025年，更多的创新的药企将踏上这段旅程。
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