【靶点荟萃】TL1A—自免和炎症领域明星靶点，多家制药企业争相布局

发布时间：2024-12-22 22:06

10月23日，罗氏宣布收购Roivant 与辉瑞的合资公司Telavant，获得其在研核心产品TL1A抗体RVT-3101，且后续具有选择权共同开发新一代p40/TL1A双抗。根据协议，罗氏将向Telavant支付71亿美元首付款和1.5亿美元的近期里程碑付款。

TL1A简介

TL1A又称TNFSF15，是肿瘤坏死因子家族的一员。它在不同的免疫细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞和非免疫细胞，如滑膜成纤维细胞、内皮细胞。TL1A与死亡受体3或诱饵受体3竞争性结合，为下游信号通路提供刺激信号，进而调控效应细胞的增殖、活化、凋亡和细胞因子、趋化因子的产生。最近的研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达，包括类风湿关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎。进一步进行体内和体外研究证明TL1A参与了这些疾病的发生和发病机制疾病[1]。

TL1A信号通路

TL1A与受体DR3结合，激活TRADD通路。该复合物通过调节下游通路TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-kB等发挥促炎作用，进而调节细胞因子、趋化因子的分泌。TL1A/DR3通过FADD、RIP3、Caspase-8/-3/-7等途径参与促进细胞凋亡和坏死细胞死亡。NF-kB可激活c-IAP蛋白，负向调控细胞凋亡[1]。

图1. TL1A/DR3启动的信号转导[1]

TL1A/DR3系统作为粘膜免疫反应、过敏和自身免疫的中枢调节因子。TL1A不是组成性表达，而是通过微生物和非微生物抗原刺激后在粘膜APCs(和其他类型的免疫细胞)中诱导表达。TL1A与功能性受体DR3结合，DR3由各种淋巴细胞群激活后表达。TL1A/DR3信号通过应答淋巴细胞促进增殖并优化细胞因子产生，作为一个共刺激系统放大TCR或细胞因子提供的信号。这一功能在次优淋巴细胞刺激条件下尤为重要。所有类型的效应T细胞(Teff: Th1, Th2, Th9, Th17)都对TL1A的刺激有反应。DR3也由调节性淋巴细胞(Tregs)表达，它们对TL1A的反应是增殖的，尽管这可能伴随着抑制功能的暂时停止，特别是在急性炎症的情况下。DR3在先天淋巴样细胞(ILCs)中也有表达，DR3信号影响其功能。最后，在NK细胞和NK-T细胞以及CD8+淋巴细胞中也报道了TL1A/DR3信号通路。这种DR3在先天和适应性效应和调节群体中的普遍表达暗示了TL1A/DR3系统在粘膜免疫中的关键调节作用。此外，来自动物模型的实验数据和来自患者的转化数据表明，TL1A/DR3系统在过敏性肺部炎症和自身免疫性疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和牛皮癣）中发挥了重要作用[2] 。

图2. TL1A/DR3在免疫系统中的调节作用[2]

TL1A/DR3信号通路在自身免疫和炎症性疾病中发挥关键作用，抑制TL1A有望用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。

靶向TL1A的药物研发进展

目前全球已研发出几款在研TL1A抑制剂，包括单抗和双抗，如PRA023、RVT-3101、TEV-48574、AMG 966和PF-07261271等。10月4日，赛诺菲与Teva就后者在研的用于治疗炎症性肠病（IBD）的TL1A单抗TEV'574达成了共同开发的合作协议。根据协议，Teva将获得4.6亿欧元（约5亿美元）预付款，以及最高达9.4亿欧元（约10亿美元）的里程碑付款。

表1.部分靶向TL1A的药物研发进展（来源于药渡数据库）

近岸蛋白提供TL1A系列靶点蛋白，适用于靶向抗体药物研发、功能评估和质量控制等不同环节的需求。此外，近岸蛋白还提供多种TNF超家族成员蛋白（TNF-α、4-1BB ligand、CD40 ligand、LIGHT、TRAIL、APRIL、BAFF、RANK ligand、OX40 ligand、FAS ligand、CD27等），可用于特异性TL1A抗体筛选。

部分数据展示

Immobilized Recombinant Human TL1A (N-6His) (Cat#C27H) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human TL1A Antibody (9H5) (Cat#NC092). The ED50 of Human TL1A Antibody (9H5) (Cat#NC092) is 3.25 ng/ml.

Immobilized Recombinant Mouse TL1A (N-8His-Flag) (Cat# C29D) at 1μg/ml (100 μl/well) can bind Human TL1A Antibody (9H5) (Cat# NC092). The ED50 of Human TL1A Antibody (9H5) (Cat# NC092) is 2.94 ng/ml.

Immobilized Recombinant Rhesus Macaque TL1A (N-6His-Flag) (Cat#C28Y) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human TL1A Antibody (9H5) (Cat#NC092). The ED50 of Human TL1A Antibody (9H5) (Cat#NC092) is 16.53 ng/ml.

相关产品

Cat. No.

Product Name

C28H

Recombinant Human TL1A (N-mFc)

C27H

Recombinant Human TL1A (N-6His)

CY128

Biotinylated Human TL1A (N-6His-Avi)

C29D

Recombinant Mouse TL1A (N-8His-Flag)

CM93