E2F

硕士学位论文 E2F-1和pRb基因磷酸化状态在直肠癌中的表达及临床意义 Expression and Clinical Significance of E2F-1 and Phosphorylated Level of Retinoblastoma Genein Rectal cancer 学位申请人吴建军指导教师陈维荣教授专业名称普通外科学研究方向胃肠外科汕头大学医学院 2012年6月中国汕头汕头大学医学院硕士学位论文 I 中文摘要背景和目的肿瘤的发生是因为细胞的增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。在正常情况下,细胞的增殖是受两大类基因来调控的,一类是正调控信号,促进细胞生长和增殖,并阻止其发生终末分化;另一类为负调控信号,抑制增殖,促进分化、成熟和衰老,最后凋亡,如抑癌基因,这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗,维持平衡,对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确地调控,如果其中一种或它们共同发生变化,即有可能引起细胞增殖失控,从而导致肿瘤的发生。 Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因,最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤,它的产物 Rb蛋白是细胞周期的负性调节器。Rb基因位于人13号染色体q14,含有27个外显子, ,编码蛋白质为P105,定位于核内,有磷酸化和非磷酸化两种形式。非磷酸化形式称活性型,能促进细胞分化,抑制细胞增殖。细胞生长停止,Rb蛋白处于低磷酸化水平,而处于分裂增殖的肿瘤只含有磷酸化型的Rb蛋白;转录因子E2F家族调节细胞生长和细胞周期进程,E2F-1是这个家族最具有代表性成员,它能活化基因的转录包括G1向S期的转录。Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子(E-2F)有关,在G0、G1期, 低磷酸化型的Rb蛋白与E-2F结合成复合物,使E-2F处于非活性化状态;在S期,Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离,结合状态的E-2F变成游离状态,细胞进入增殖阶段。当Rb 基因发生缺失或突变,丧失结合、抑制E-2F的能力,于是细胞增殖活跃,导致肿瘤发生。本实验的目的是用免疫组化的方法在60例直肠癌及癌旁正常组织中检测Rb与E2F-1 的表达,并它们与直肠癌的临床病理学指标之间的关系,以及它们与直肠腺癌淋巴结转移等临床病理学指标之间的关系,以期为揭示癌肿浸润周围正常组织及转移的机制提供线索,也为化疗时降低肿瘤细胞耐药及临床防治直肠癌的复发寻求更好的途径。材料与方法(1) 病例采集于汕头大学第二附属医院病理科2008-1—2009-6年直肠腺癌手术切除石蜡组织标本60例,入选病例术前均无放疗史,有完整临床病理资料,所有病例均经病理检汕头大学医学院硕士学位论文 II 查确诊,入选的病例均无家族史。以距癌组织边缘5cm以上无癌浸润的癌旁正常粘膜组织作为正常对照。(2 )应用免疫组化方法检测直肠腺癌及癌旁正常粘膜组织中E2F -1 和磷酸化的Rb的表达情况。(3) 。结果(1) Rb和E2F-1主要表达在肿瘤细胞的细胞核和少量细胞质中,也表达在癌旁正常粘膜组织中。它们在直肠腺癌组织中阳性表达率均显著高于对照组。( 2)在直肠腺癌中,Rb与E2F-1在不同分化程度的癌组织中表达率存在显著性差异( P < 0 .05) ;Rb与E2F-1的表达随Dukes 分期增加而增强, 各期间存在显著性差异( P < 0 .05) ;淋巴结转移者Rb与E2F-1表达均高于无转移者, 两者存在显著性差异( P< 0 .05); Rb与E2F-1的表达与年龄、大体类型无关。(3)Rb与E2F-1同时阳性表达为26例,两者同时为阴性表达为18例,E2F-1阳性且Rb阴性表达为6例,用统计学分析发现E2F-1表达与Rb表达呈正相关(χ2=,P < )。结论(1) 在直肠腺癌中Rb和E2F-1参与了肿瘤组织增生、肿瘤组织学分化、淋巴结转移以及肿瘤增殖等过程。( 2) Rb、E2F-1 在直肠腺癌细胞中的表达具有一定的正相关性,即E2F-1过度表达,同时 Rb也存在过表达;因此推测抑制细胞正常发生凋亡, 两者间相互作用诱导肿瘤发生;直肠腺癌组织中Rb与E2F-1呈高表达,而癌旁正常粘膜中Rb与E2F-1呈低表达, 说明Rb与 E2F-1蛋白过度表达与直肠腺癌的发生有关, 支持Rb与E2F-1在其发生中起癌基因的作用,而且随结直肠腺癌分级、分期的升高,Rb与E2F-1 表达也增加,Rb与E2F-1阳性率与直肠腺癌组织学分级、临床病理分期具有显著的相关性,提示直肠腺癌中Rb与E2F-1 高表达者侵袭活性增强,恶性度高,表明Rb与E2F-1在一定程度上可以反映直肠腺癌的生物学特性。汕头大学医学院硕士学位论文 III 关键词:直肠腺癌;磷酸化的Rb;E2F-

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