《自然》子刊：当心这个益生菌！清华团队发现，明星益生菌Akk过度增殖，会增强肠道致病菌的毒力和感染丨科学大发现

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俗话说，人无完人。

现实中，菌无完菌。

作为明星益生菌，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk）近年来红得发紫。

大量的基础研究发现，Akk菌有非常多的潜能。例如，我们就报道过燃脂、改善代谢、改善认知、调节免疫、提升抗肿瘤免疫，甚至还能转化血型、改善高度近视和增强后代神经发生。

然而，当我们在为Akk菌的近乎全能感到惊喜的同时，也别忘记问一句，它会不会带来风险。

近日，由清华大学郭晓欢和王文彦领衔的研究团队，在著名期刊Nature Microbiology上发表一篇重要研究论文[1]，让我们看到了Akk菌之暗面。

他们基于小鼠肠道感染模型发现，第3群先天性淋巴细胞（ILC3s）可以通过IL-22抑制肠道上皮细胞半乳糖基化水平，减少Akk菌的能量来源、控制Akk菌的水平，进而抑制肠道病原菌的定植。

在ILC3s缺失的情况下，肠道细胞半乳糖基化水平会增加，Akk菌会过度增殖，产生的琥珀酸会上调病原菌毒力因子的表达，增强病原菌定植能力，加剧宿主感染。值得注意的是，让小鼠口服Akk菌也会产生类似的效果。

这项研究不仅让我们对肠道免疫调控有了新认知，还为抗感染治疗提供了新视角，也提出了使用Akk需要注意的安全性问题。清华大学王文彦和李娜是论文的共同第一作者。

▲ 论文首页截图

大约10年前，郭晓欢就发现，ILC3s能以微生物群依赖的方式控制啮齿类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）在肠道中的定植[2]。

只不过，在当时他还不知道ILC3s如何调控肠道微生物，也不知道受ILC3s影响的微生物又是如何影响病原菌定植的。而这个研究，正是为了解决上述问题。

在这次的实验中，他们还是选择了啮齿类柠檬酸杆菌，因为它可以模拟人肠病原性大肠埃希杆菌（EPEC）和肠出血性大肠埃希杆菌（EHEC），导致小鼠出现严重腹泻，是常用的病原体感染模式菌。

通过构建ILC3s缺失小鼠模型，郭晓欢团队发现ILC3确实是控制啮齿类柠檬酸杆菌早期定植和系统性传播的必要条件。在分析结肠黏膜细菌组成之后，他们发现Akk菌在ILC3s缺失小鼠体内的水平比对照组更高。

▲ Akk菌拔得头筹

这一差异让研究人员感到意外，因为Akk的“菌设”应该是益生菌。

这也让郭晓欢团队将Akk作为重点关注对象。他们先让饲养在无特定病原体（SPF）设施中的野生型（WT）小鼠感染啮齿类柠檬酸杆菌，然后再让这些小鼠口服Akk。

与没有口服Akk的小鼠相比，口服Akk的小鼠肠道中Akk定植增加，粪便中啮齿类柠檬酸杆菌的负荷增加，血液中啮齿类柠檬酸杆菌水平增加，并导致结肠发生严重病理变化。

不难看出，Akk菌确实可以促进啮齿类柠檬酸杆菌在肠道的定植，以及加重感染。

▲ 口服Akk就可以促进病原菌的增殖

至于背后的分子机制，郭晓欢团队的研究结果显示，ILC3s产生的IL-22会抑制肠道细胞的半乳糖基化水平，减少了Akk菌的碳源和能量来源，限制了Akk菌的增殖。

而在ILC3s缺失的情况下，肠道细胞半乳糖基化水平会增加，进而导致Akk菌过度增殖（口服补充也会提升Akk水平），Akk菌的代谢产物琥珀酸会提升啮齿类柠檬酸杆菌毒力因子编码基因tir和ler的表达水平，促进啮齿类柠檬酸杆菌的定植和系统性感染。

▲ 机制示意图

值得注意的是，郭晓欢团队还发现，体外琥珀酸处理也会增强感染人的病原菌EPEC和EHEC的毒力因子表达。让小鼠口服琥珀酸，也可增加粪便中EHEC的负担和EHEC在全身扩散。

这个结果说明，感染小鼠的病原菌和人类致病菌之间存在一致的调控机制。

总的来说，郭晓欢/王文彦团队这项研究成果，破解了ILC3s通过共生肠菌控制病原菌定植的机制，也让我们见识到了热门益生菌Akk菌的潜在健康风险。

因此，我们也在这里提醒广大服用益生菌的读者朋友：补充益生菌，需谨慎。

参考文献：

[2].Guo X, Liang Y, Zhang Y, Lasorella A, Kee BL, Fu YX. Innate Lymphoid Cells Control Early Colonization Resistance against Intestinal Pathogens through ID2-Dependent Regulation of the Microbiota. Immunity. 2015;42(4):731-743. doi:10.1016/j.immuni.2015.03.012

本文作者丨BioTalker

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