无需用药，也能获得减肥好处！《细胞》子刊：司美格鲁肽作用的关键神经元找到了

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对于长期致力于身材管理的人群来说，应该不会对“明星”减肥疗法——司美格鲁肽感到陌生。尽管它研发之初的目的是治疗2型糖尿病，但研究人员后续发现，司美格鲁肽还能显著降低患者的食欲，促进体重减轻。临床试验显示，使用司美格鲁肽的肥胖患者平均体重可减少约15%，这一效果远超以往的减肥药物。

尽管司美格鲁肽的疗效显著，其作用机制仍存在一些不甚清楚之处。目前已知的是它能够模拟胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用，促进胰岛素分泌并减少进食的欲望。另外，还有证据表明司美格鲁肽或能直接影响代谢，例如增加脂肪利用效率来加速能量消耗。

图片来源：123RF

然而，司美格鲁肽是如何在大脑中发挥作用，有哪些神经元参与了该药物的食欲调节过程仍存在研究空白。在最近的《细胞-代谢》杂志上，来自瑞典哥德堡大学的研究团队成功揭开了其中的谜团。

研究发现司美格鲁肽能够激活大脑背侧迷走复合体（DVC）中一类 Adcyap1+神经元来调节能量平衡的机制。当这类神经元被清除时，司美格鲁肽的食欲抑制作用显著下降，但仍会保留恶心、呕吐等副作用。因此，Adcyap1+神经元可能代表着司美格鲁肽代谢益处相关的特定神经元，有望成为减肥疗法更精准的靶标。

据论文介绍，位于脑干的DVC是司美格鲁肽发挥作用的关键区域，它主要由三个部分组成：极后区（AP）、孤束核（NTS）和迷走神经背核（DMV）。其中，AP是一个缺乏血脑屏障特性的区域，这使得它能够直接感知血液中的信号分子，包括司美格鲁肽。

实验中，研究者首先尝试给小鼠注射了司美格鲁肽，随后跟踪标记了DVC中神经元的活动变化。他们根据标记结果，确认了一组在司美格鲁肽干预后显著活跃的神经元亚群。令作者感到意外的是，在没有药物作用下，只需要特定激活这些神经元就能引起小鼠食欲减退、体重减轻的效果。

但这些细胞的分子层面有着哪些独特之处呢？研究者后续使用荧光原位杂交技术发现，这些神经元中许多都会大量表达一种名为Adcyap1的基因，他们将其命名为Adcyap1+神经元。相对来说，NTS中的Adcyap1+神经元数量远远多于AP，但它们几乎不表达GLP-1受体。因此作者推测，司美格鲁肽可能是先通过激活AP中表达GLP-1受体的神经元，再间接激活了NTS中的Adcyap1+神经元。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究者选择性清除了小鼠DVC中的Adcyap1+神经元，结果缺少这类神经元的小鼠对司美格鲁肽的反应显著减弱。与正常小鼠相比，它们用药后的食欲抑制和体重减轻效果明显降低，脂肪利用率下降，能量消耗减少。然而，司美格鲁肽引发的恶心反应仅受到轻微影响。这表明，Adcyap1+神经元主要负责司美格鲁肽对能量平衡的调节作用，而对其副作用的影响较小。

除此之外，研究发现司美格鲁肽通过Adcyap1+神经元介导的作用更倾向于减少脂肪而非瘦体重。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中清除Adcyap1+神经元，只会破坏药物减少脂肪的效果，但对肌肉、骨骼组织的影响变化不大。

研究第一作者Júlia Teixidor-Deulofeu博士指出，“新研究确定的这组特定神经细胞，对于司美格鲁肽改善体重、食欲至关重要。如果能针对性靶向它们，或许能在保留积极效果的同时减少副作用。”

参考资料：

[1] Júlia Teixidor-Deulofeu et al, Semaglutide effects on energy balance are mediated by Adcyap1+ neurons in the dorsal vagal complex, Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.04.018

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