引言
近日，一年一度的世界级肿瘤领域全球盛典——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于 5 月 30 日至 6 月 3 日在美国芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤学领域规模最大、最具影响力的学术盛会之一，2025 年 ASCO 年会汇聚全球肿瘤领域权威专家，共同探讨肿瘤治疗的最新突破，分享临床实践经验。
消化道肿瘤是最常见的一类恶性肿瘤，确诊时大多已是中、晚期。除传统治疗外，靶向治疗等精准治疗策略已成为消化道肿瘤的研究热点。研究探索显示，Claudin18.2（CLDN18.2）是极具潜力的肿瘤治疗靶点。值此之际，丁香园特邀西安交通大学第一附属医院吴胤瑛教授针对消化道肿瘤中的 CLDN18.2 表达情况以及治疗进展进行专业解读。
中国研究揭示 CLDN18.2 在胃癌原发灶、转移灶及新辅助治疗前后呈中高度一致性
2025 年 ASCO 大会中，一项探索了 CLDN18.2 在胃癌中的时空表达一致性模式的中国研究入选 Poster 展示。针对这项研究，吴胤瑛教授分享道：CLDN18.2 的高度组织表达特异性使其成为胃癌靶向治疗的新突破。研究显示 CLDN18.2 靶向治疗对 CLDN18.2 阳性的胃癌或胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者具有显著疗效。但是目前关于不同研究中 CLDN18.2 所报道的阳性率和高表达率存在一定差异。2025 ASCO 大会上，四川大学华西医院带来了一项研究，探讨了 CLDN18.2 在胃癌中的时空表达一致性，并全面分析其表达模式[1]。2023 年 2 月至 2024 年 4 月，四川大学华西医院胃癌中心纳入 536 例患者，包括 399 例原位活检样本、240 例根治性胃切除手术样本和 27 例腹膜活检样本。其中，109 例患者同时有活检和手术标本，26 例接受术前新辅助治疗。通过免疫组化染色结合标准化半定量分析评估 CLDN18.2 表达。CLDN18.2 阳性定义为染色强度（2 - 3+）的肿瘤细胞占比 ≥75%。采用 Kappa 检验评估不同样本类型中 CLDN18.2 表达的一致性，McNemar 检验比较配对样本的阳性率差异。
研究结果显示，手术标本的 240 例中 167 例（69.6%）阳性。腹膜转移标本的 27 例中 10 例（37.0%）阳性，与原发灶阳性率无显著差异（χ²= 2.128，P = 0.345）。109 例活检与术后病理配对患者中，CLDN18.2 表达一致率为 80.7%（88/109），Kappa = 0.562，整体一致性较高。配对样本方面，27 例腹膜转移患者中，原发灶与转移灶表达一致率为 77.8%（21/27）， Kappa = 0.503。26 例新辅助治疗前后配对患者中，治疗前后阳性一致率为 80.8%（21/26）， Kappa = 0.524。此外，CLDN18.2 表达与性别（P = 0.002）、组织学亚型（P = 0.003）、肿瘤部位（P = 0.007）、组织学分级（P = 0.035）及 EB 病毒（EBV）状态（P = 0.006）显著相关。
研究表明，CLDN18.2 在原发性胃癌及腹膜转移病灶中广泛表达。活检与手术标本、原发灶与转移灶之间的表达一致性为中等偏上水平，新辅助治疗前后的表达一致性较强，达到了 80% 以上。其表达与临床及分子特征相关。本研究全面分析了 CLDN18.2 的时空表达模式，为 CLDN18.2 靶向治疗的患者筛选提供了更充分的依据，同时也进一步印证了中国患者中的标本一致性。
西方 GEA 人群 CLDN18.2 阳性率 42%、印度 GC 32%，胆囊癌高达 72.7%
本次大会中多项研究报道了 CLDN18.2 在不同种群中的阳性表达特征，其中包括西方以及印度人群，对此，吴胤瑛教授指出：CLDN18.2 表达的是否存在差异是临床上一直在探讨的问题。一项单中心回顾性研究对西方局限期和转移性胃食管腺癌（GEA）人群的 CLDN18.2、HER2 状态、微卫星不稳定性（MSI）和 PD-L1 表达进行了分析[2]。研究显示，西方人群中局限性和转移性 GEA 的 CLDN18.2 阳性率为 42%。错配修复缺陷（dMMR）、HER2 阳性（TOGA 标准）及 PD-L1 CPS≥1 发生率分别为 6%、16%、58%；值得注意的是，其中 50% 的 dMMR 病例和 1/3 的 HER2 阳性病例中存在 CLDN18.2 阳性，这与我们既往的认知一致。即 CLDN18.2 阳性的患者中存在部分 dMMR 人群。
此外，CLDN18.2 靶向治疗联合 FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸+5-氟尿嘧啶）或 CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案在胃癌中已显示获益。其在晚期胆道癌（BTC）中也可能具有治疗潜力[3]。一项研究探索了 CLDN18.2 在西方 BTC 人群中的表达情况。研究显示，纳入 148 例连续 BTC 病例的转录组数据，其中，30.4% 患者有 CLDN18 mRNA 表达。肝内胆管癌（iCCA）患者 CLDN18 mRNA 表达比例较低（20.9%），显著低于肝外胆管癌（eCCA）（54.2%）和胆囊癌（72.7%）（p<0.006）。这与我们的临床认知一致，胆囊癌是 CLDN18.2 表达最高的部位。鉴于胆道肿瘤本身异质性非常强，肝内、肝外胆管和胆囊的表达存在显著差异，基于此，也许未来 CLDN18.2 靶向治疗在肝外胆管癌和胆囊癌中会有一定的应用前景。
还有一项研究收集了印度胃腺癌（GC）患者中 CLDN18.2 表达率数据[4]。研究显示，约 32% 的印度胃癌患者为 CLDN18.2 阳性，且与印戒细胞组织学、女性性别和较低的综合评分（CPS）的呈现相关性。 CLDN18.2 阳性患者的生存倾向较阴性患者更短。然而，关于 CLDN18.2 对生存的影响，各研究结果并不一致，大多数研究认为 CLDN18.2 阳性与阴性和生存无关。这一结论仍需更大样本的研究论证。
CLDN18.2 作为新兴靶点，其核心挑战在于检测标准化、异质性管理和疗效预测模型建立。多项研究结果的披露结果支持 CLDN18.2 作为泛人群治疗靶点的潜力。未来仍需推动 CLDN18.2 的全球多中心验证研究，探索 CLDN18.2 在泛人群、多瘤种中的治疗潜力。
SPOTLIGHT/GLOW 研究荣登顶级医学期刊，佐妥昔单抗改写 CSCO 指南推荐
CLDN18.2 在消化道肿瘤中的广泛表达也意味着其具有显著的治疗潜力，这也使 CLDN18.2 成为继 HER2 之后第二个确立的指导晚期胃癌靶向治疗的靶点。佐妥昔单抗是目前全球范围内首个获批的靶向 CLDN18.2 的 IgG1 亚型单克隆抗体，2024 年 12 月在中国获批用于 CLDN18.2 阳性胃癌的一线治疗，并改写了 2025 版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》一线治疗推荐[5]。针对佐妥昔单抗的疗效，吴胤瑛教授指出：佐妥昔单抗作为全球首个针对 CLDN18.2的单克隆抗体，其两项关键性研究——全球多中心 Ⅲ 期 SPOTLIGHT 及 GLOW 研究，分别在顶级国际期刊《The Lancet》和《Nature Medicine》发表。这两项研究引起了肿瘤领域的广泛关注。基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 研究结果，2025 版《CSCO 胃癌诊疗指南》新增佐妥昔单抗联合 FOLFOX 方案或 XELOX 方案（卡培他滨+奥沙利铂），用于 CLDN18.2 表达（IHC：2-3+，≥75%）、HER2 中低或不表达的患者一线治疗（I 级推荐，1A 类证据）[5]。
SPOTLIGHT 研究纳入了全球 215 个中心的 565 多例 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，评估佐妥昔单抗联合 FOLFOX 方案作为一线治疗的疗效与安全性[6]。在 2024 年 CSCO 年会上公布的 SPOTLIGHT 研究的中国亚组分析显示，主要研究终点无进展生存期（PFS）为 9.8 个月，显著优于安慰剂组的 6.5 个月（P = 0.0234），疾病进展或死亡风险下降 52%。同时，治疗组的中位 OS 也显著提高至 16.7 个月，对比安慰剂组的 13.2 个月，死亡风险下降 22%。安全性方面，两组不良事件相对一致，与全人群相比未发现新的安全性信号。
GLOW 研究纳入了全球 166 个中心的 507 例类似患者，旨在评估佐妥昔单抗联合 CAPOX 方案在这类患者一线治疗中的疗效和安全性[7]。2024 年 CSCO 年会上公布的 GLOW 研究中国亚组数据显示，与安慰剂组相比，治疗组显著延长了中国患者的 PFS（8.3 个月 vs.6.1 个月，P = 0.0127），疾病进展或死亡风险降低了 39%。同时，接受佐妥昔单抗治疗的中国患者的 OS 也显著延长（14.5 个月 vs. 10.7 个月，P = 0.0350），死亡风险降低了 33%，具有显著生存获益。安全性方面，中国患者人群中的安全性与全球人群大体相似，未观察到新的安全性信号。
SPOTLIGHT 和 GLOW 研究的中国亚组分析显示佐妥昔单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，显著延长了中国 CLDN18.2 阳性晚期胃癌患者的 PFS 和 OS，对于中国患者给出了更强的循证医学证据，进一步奠定了佐妥昔单抗在 CLDN18.2 阳性的晚期胃癌患者中的治疗地位。对中国临床实践具有重要的指导意义。基于此，CSCO 指南将佐妥昔单抗联合化疗方案作为 CLDN18.2 阳性患者的一线治疗选择，为中国胃癌患者带来了新的选择。
精准治疗时代，靶向 CLDN18.2 治疗消化道肿瘤亚型分类是关键
对于 CLDN18.2 检测的开展和落地，吴胤瑛教授也分享了其见解，她指出：CLDN18.2不仅在胃癌中高表达，在多种消化道肿瘤，包括胆道癌、胰腺癌、食管癌中也有广泛的表达[8-11]，胰腺导管腺癌患者的 CLDN18.2 阳性率为 50% 以上[10]，eCCA 和胆囊癌中大部分患者也存在 CLDN18.2 过表达[3]，该靶点具有显著的治疗潜力。同时，在 BTC 中，CLDN18.2 的表达受病理分型和部位的影响比较大，前期研究显示，在 iCCA 中间，大导管型和小导管亚型的阳性率存在较大的差异[11]。因此在未来的研究过程中，可能更需要针对不同亚型的 BTC 进行具体分析，开展对不同亚型中以 CLDN18.2 为靶点的药物研究。此外，在胰腺癌中看到了 CLDN18.2 过表达，但由于胰腺癌恶性程度较高，也是俗称的「冷肿瘤」，因此目前全球范围内以胰腺为主要研究器官的研究相对较少，我们也期待有更多的研究探索 CLDN18.2 靶点在胰腺癌中的治疗潜力。
另外，《2025 CSCO 诊疗胃癌指南》对于 CLDN18.2 检测进行了较大的更新。CLDN18.2 表达检测由 2024 版的 II 级推荐（2A 类证据）升级为 I 级推荐（1B 类证据）[5]。但对于 CLDN18.2 的检测，目前存在不同的试剂和阳性标准的问题。SPOTLIGHT 和 GLOW 研究用的是 Ventana 的标准检测方法，但国内我们目前了解到抗体有 200 多种，因此区分不同的检测方法和抗体带来的检测结果差异和 cut-off 值可能是未来需要进一步探索的问题。
随着药物研发的不断进步，除了 CLDN18.2 的单克隆抗体以外，双抗类药物、抗体药物偶联物（ADC）类药物以及 CAR-T 疗法也在不断涌现。相信未来 CLDN18.2 靶向治疗将会迎来更多新型药物和更好的治疗选择。同时，也希望我们临床工作者能根据患者的不同情况及治疗诉求选择更好的治疗方案，为中国胃癌患者带来更好的生存获益。
专家简介
吴胤瑛 教授
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科
副主任医师 医学博士
CSCO 青年专家委员会委员
CSCO 免疫治疗专家委员会委员
CSCO 胆道肿瘤专家委员会委员
CSCO 结直肠专家委员会委员
CSCO 神经内分泌肿瘤专委会委员
国家药品食品监督管理局临床试验现场数据核查专家
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗青年委员会主任委员
陕西省抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业青年委员会副主任委员
陕西省抗癌协会综合治疗专业青年委员会副主任委员
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：junjie
项目审核：杨静
题图来源：丁香园自制
参考文献
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[3]Alexander Bray, et al.Characterization of CLDN18 expression in a Western biliary tract cancer population. 2025 ASCO 4089.
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[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南 2025.
[6]Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial published correction appears in Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):290.
[7]Shah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.
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[9]Shitara K, Xu RH, Ajani JA, et al. Global prevalence of claudin 18 isoform 2 in tumors of patients with locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. Gastric Cancer. 2024 Jul 2.
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