免疫治疗在乳腺癌和非小细胞肺癌新辅助治疗中表现出一定效果

免疫治疗在乳腺癌和非小细胞肺癌新辅助治疗中表现出一定效果

来源：华夏肿瘤康复网发布时间：2024/2/8 8:56:29

  新辅助治疗是指在主要治疗段如手术之前进行的一种治疗。根据瘤种不同，新辅助治疗手段可以是化疗，也可以是放疗、靶向药物或免疫治疗药物等。随着免疫治疗时代的到来，CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂陆续在晚期转移性恶性肿瘤中大放异彩。不过，从初个CTLA-4抗体伊匹单抗2011年上市、初个PD-1抗体纳武利尤单抗2014年上市，历经多年开发，免疫治疗也从末线治疗逐渐推进到更早期的肿瘤干预，新辅助治疗就是趋势之一。目前，全球有超过180多项免疫新辅助治疗在开展，而且已经有所斩获。2021年，PD-1抗体帕博利珠单抗与化疗联用新辅助治疗三阴乳腺癌（TNBC）获批。2022年，PD-1抗体纳武利尤单抗与新辅助治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症也获批。本文旨在梳理免疫治疗用于新辅助治疗乳腺癌、NSCLC的进展。

  三阴乳腺癌

  I-SPY2是初个将帕博利珠单抗加入紫杉醇化疗组合评估新辅助治疗早期乳腺癌的Ⅱ期临床研究。PD-1抗体联用组新辅助阶段前4个周期给予的化疗药物为紫杉醇、后4个周期为多柔比星和环磷酰胺，术后辅助治疗阶段采用研究者选择的化疗药物。PD-1抗体联用组入组了69例患者，其中HR阳性/HER2阴性患者40例，TNBC患者29例。TNBC组额外添加帕博利珠单抗组和未添加组的pCR分别为60%、22%。HR阳性/HER2阴性中，两个亚组的pCR分别为30%、13%。提示，TNBC和HR阳性/HER2阴性患者均有可能在新辅助治疗阶段添加帕博利珠单抗后获益。

  KEYNOTE-522是一项帕博利珠单抗单抗联用化疗对比安慰剂+化疗的TNBC新辅助治疗Ⅲ期临床研究。患者按照2:1的比例分成两组，分别接受帕博利珠单抗（200mg,Q3W）联用化疗、化疗治疗。联用组的给药方案是第1-4周期给予帕博利珠单抗单抗、卡铂和紫杉醇，第5-8周期给药帕博利珠单抗、多柔比星或表柔比星、环磷酰胺，手术后再给予9个周期的帕博利珠单抗单药治疗。患者如果有淋巴结转移，入组的瘤径要求在＞1cm，并≤2cm。如果无淋巴结转移，则可以>2cm。主要终点是病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS）。联用组入组784例患者，化疗单药组入组390例。联用组和化疗单药组的pCR分别为63%、55.6%，出现进展事件的比例分别为16%、24%（HR=0.63，p=0.00031），36个月EFS率分别为84.5%、76.8%，EFS曲线如下图所示。

  在ESMO2023大会上，报告了KEYNOTE-522的长期更新数据。中位随访63.1个月后，新辅助帕博利珠单抗加化疗再辅以帕博利珠单抗治疗结果显示，无论患者是否达到pCR，与单独新辅助化疗相比，EFS均得到改善（81.3%vs72.3%；HR为0.63）。

  IMpassion031是一项PD-L1抗体阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗三阴乳腺癌的Ⅲ期临床研究。研究方案如下图所示，患者按照1:1分成2组，分别给予阿替利珠联合化合药物、化疗联合安慰剂。新辅助阶段阿替利珠给药剂量为840mg,Q2W，前12周联合的化疗药物为白蛋白紫杉醇、后8周化疗药物调整为多柔比星+环磷酰胺。术后辅助阶段，给予阿替利珠单药11周，剂量调整为1200mg,Q2W。阿替利珠联合化合药物、化疗联合安慰剂分别入组了165例、168例患者，pCR分别为58%、42%（p=0.0044），进展事件发生率分别为19%、24%，2年EFS率分别为85%、80%，HR为0.76，如下图所示。阿替利珠联合化疗组的EFS数值上有获益，但仅是描述性结果，未进行统计学分析。

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  其实在IMpassion031研究之前，罗氏还开展过一项名为NeotripaPDL1的阿替利珠单抗联用化疗用于三阴乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究，入组了280例患者。不过试验以失败告终，阿替利珠单抗联用化疗、化疗联用安慰剂组的pCR分别为43..5%、40.8%（p=0.66）。结合IMpassion031的成功，NeotripaPDL1失败原因可能与试验方案设计有关。首先NeotripaPDL1新辅助阶段不是采用的序贯化疗，而是一直用卡铂+白蛋白紫杉醇。其次，术后辅助治疗阶段，IMpassion031、KEYNOTE-522均采用的PD-1或PD-L1抗体治疗，NeotripaPDL1选用的蒽环类化疗药。提示，不同序贯方案设计的重要性。

  GeparNeuvo是阿斯利康开展的一项德瓦鲁单抗联合化疗（先给予白蛋白紫杉醇，序贯给予表柔比星/环磷酰胺）新辅助治疗三阴乳腺癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，共入组174例患者。与NeotripaPDL1方案相比，GeparNeuvo虽然新辅助阶段采用了序贯化疗，但术后辅助依然未选择继续给予德瓦鲁单抗。主要终点pCR显示，德瓦鲁单抗联合化疗、化疗组分别为53.4%、44.2%，p=0.224。不过，虽然pCR未见统计学优势，3年DFS和OS却是添加德瓦鲁单抗组表现更加出色。3年DFS分别为84.9%、76.9%，p=0.0398，OS分别为95.1%、83.1%，p=0.0108。

  ER+/HER2-乳腺癌

  KEYNOTE-756是默沙东开展的一项帕博利珠单抗联用化疗新辅助治疗ER+/HER2-乳腺癌的Ⅲ期临床研究。类似于TNBC中的方案，新辅助阶段序贯联合化疗，第1-4周期先给予帕博利珠单抗联用紫杉醇，第5-8周期给予帕博利珠单抗联用多柔比星/表柔比星+环磷酰胺。术后辅助阶段给予帕博利珠单抗+内分泌治疗。主要终点是pCR和EFS。共计入组1278人，1:1随机分配进入两个臂。

  结果显示帕博利珠单抗联用化疗组的pCR明显优于安慰剂+化疗组，分别是24.3%、15.6%，p=0.00005。EFS数据还不成熟。

  CheckMate7FL是BMS开展的一项高风险ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中比较纳武利尤单抗+化疗vs安慰剂+化疗新辅助治疗序贯辅助内分泌治疗±纳武利尤单抗的随机、双盲Ⅲ期临床研究。共计入组521例，1:1随机分组。结果显示，纳武利尤单抗+化疗组、安慰剂+化疗组的pCR分别为24.5%、13.8%，p=0.0021。PD-L1阳性患者中药效更为明显，pCR分别为44.3%、20.2%。

  非小细胞肺癌

  纳武利尤单抗联合铂类为基础的化疗新辅助治疗手术可切除非小细胞肺癌（StageIB(≥4cm),II,orIIIA）适应症已经于2022年获得FDA批准上市。该上市批准是基于一项名为CheckMate-816的Ⅲ期临床研究。共计358例患者随机接受纳武利尤单抗+化疗（179人）、单纯化疗（179人）。结果显示，纳武利尤单抗+化疗、化疗组的中位EFS分别为31.6个月、20.8个月（HR=0.63，p=0.0052），pCR分别为24%、2.2%（p<0.0001）。

  NADIM试验也是围绕纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗NSCLC的一项Ⅱ期临床研究，与CheckMate-816不同的是，NADIM入组范围更窄，仅包括IIIA期患者。新辅助治疗阶段，患者接受纳武利尤单抗（360mg）、紫杉醇、卡铂治疗3个周期，42-49天后进行手术，术后行纳武利尤单抗（240mg,Q2W）治疗4个月，再行纳武利尤单抗（480mg,Q4W）治疗8个月。主要终点是24个月的PFS率和3年OS率。共计入组46例患者。结果显示，12、18、24个月的PFS率分别为95.7%、87%、77.1%，12、18、24个月的OS率分别为97.8%、93.5%、89.9%。41例接受手术的患者中，34例出现病理性缓解，其中26例属于pCR。如果按照RECIST1.1标准判定，46例患者中，35例（76%）客观缓解，2例（4%）完全缓解，33例（72%）部分缓解，11例（24%）疾病稳定，无任何患者在新辅助阶段出现疾病进展。

  除了联合化疗，BMS还探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗手术可切除的NSCLC（StageI-IIIA）的药效。该研究是一项名为NEOSTAR的Ⅱ期临床研究，试验按照1:1分为两组，分别接受纳武利尤单抗（3mg/kg,Q2W，给药3次）、纳武利尤单抗（3mg/kg,Q2W，给药3次）+伊匹木单抗（1mg/kg,D1），术后接受标准治疗。预设主要终点为21例患者中，6例出现主要病理缓解（majorpathologicresponse,MPR）。结果显示，纳武利尤+伊匹木组、纳武利尤单药组的MPR分别为38%、22%，pCR分别为38%、10%。

  纳武利尤存在的地方，通常也会有帕博利珠的影子。2023年ASCO会议，默沙东公布了一项名为KEYNOTE-671的Ⅲ期临床研究，帕博利珠联用铂类化疗对比安慰剂联用铂类化疗新辅助治疗NSCLC（StageⅡ-IIIB）。术后辅助治疗继续给药帕博利珠单抗。共计797例患者入组，按照1:1随机分成2组。帕博利珠+化疗、安慰剂+化疗组的中位EFS分别为未达到、17个月（HR=0.58，p<0.00001），2年EFS率分别为62.4%、40.6%，pCR分别为18.1%、4%。MPR分别为30.2%、11%，24个月OS率分别为80.9、77.6%。OS尚无统计学差异，待后续进一步分析。

  2023年AACR年会上，公布了一项名为AEGEAN的Ⅲ期临床研究结果。这是一项考察度伐利尤单抗联合铂类为基础的化疗对比安慰剂+铂类化疗新辅助治疗NSCLC（StageⅡA-IIIB）的研究。术后辅助阶段给予度伐利尤单抗或安慰剂。主要终点为pCR或EFS。共计入组802例患者，1:1随机分组。度伐利尤单抗组、安慰剂组的pCR分别为17.2%、4.3%（p=0.000036），中位EFS分别为未达到、25.9个月（HR=0.68，p=0.003902），12个月EFS率分别为73.4%、64.5%，24个月EFS率分别为63.3%、52.4%。EFS结果如下图所示。

  在NSCLC新辅助治疗方面，国产PD-1抗体也开始登上国际舞台。2023年ASCO会议上，一项名为Neotorch的NSCLC新辅助治疗Ⅲ期临床研究结果被披露。方案如下图所示，君实生物的特瑞普利单抗联用铂类化疗，给药3个周期后进行手术。术后辅助治疗阶段，先给一个周期的特瑞普利单抗或安慰剂联用化疗，之后采用特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗13个周期。

  结果显示，特瑞普利组、对照组的pCR分别为24.8%、1%，MPR分别为48.5%、8.4%，中位EFS分别为未到达、15.1个月（HR=0.4，p<0.0001）。

  2024年1月，特瑞普利联合化疗围手术期治疗可切除IIIA-IIIB期NSCLC的新适应症上市申请获得国家药品监督管理局批准，为国内初个，全球第二个获批的NSCLC新辅助疗法。

  免疫治疗目前已经从末线战场逐渐将阵地转移到更早期的肿瘤患者治疗，新辅助治疗在乳腺癌和NSCLC的突破只是开始，其它适应症也在如火如荼的开展，竞争也会逐渐激烈。

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