港中大/约翰霍普金斯/悉尼大学团队Chem Soc Rev｜工程化多域脂质纳米颗粒——靶向递送的智能设计新范式

当人类对疾病的治疗从“粗放式用药”迈向“精准制导”时代，如何将药物精准送达病灶细胞并实现可控释放，成为生物医学领域的核心挑战。脂质纳米颗粒（LNPs）作为核酸药物递送的“明星载体”，在新冠疫情mRNA疫苗等应用中大放异彩。然而，复杂的生物屏障、动态的生理环境与多样的疾病需求，对LNPs的智能化设计提出了更高要求。如何突破传统递送系统的局限，构建具有“程序化响应”能力的下一代纳米载体？

来自香港中文大学、约翰霍普金斯大学和悉尼大学的研究团队在《Chemical Society Reviews》发表重磅综述，提出“四域框架”理论，为LNPs的理性设计提供了系统性蓝图。 

示意图：LNPs四域框架与动态响应机制

从“静态载体”到“动态系统”：四域框架的革新视角 

传统研究常聚焦LNPs的单一组分或功能，而忽视了其作为动态系统的整体行为。本研究创新性地提出将LNPs分解为结构域、表面域、载荷域和环境域四大功能模块，构建了类“热力学系统”的分析模型： 

● 结构域：作为物理屏障，通过pH响应性脂质相变实现内体逃逸  

● 表面域：通过靶向配体修饰与蛋白冠调控，决定体内命运  

● 载荷域：封装mRNA、CRISPR等治疗分子，兼具“药物”与“探针”功能  

● 环境域：解析给药途径与胞内运输的动态互作  

这一框架首次实现了对LNPs“合成-递送-释放”全周期的模块化解析，为跨尺度设计提供了理论基石。

AI赋能：从“试错筛选”到“理性设计” 

面对LNPs庞大的配方空间，团队重点探讨了人工智能技术的突破性应用：

● 深度学习模型（如AGILE、TransLNP）可预测脂质结构与转染效率的复杂关系，将筛选效率提升百倍  

● 生成式AI通过自注意力机制设计全新脂质分子，突破传统化学库限制  

● 多尺度模拟结合分子动力学与泊松-玻尔兹曼计算，精准解析相变行为  

这些技术正推动LNP研发从经验驱动转向“计算优先”范式，其中AI平台已成功指导设计出肝靶向与巨噬细胞靶向的明星载体。

超越天然：人工载体与生物外泌体的对话 

研究通过四域框架系统对比了工程化LNPs与天然外泌体的异同： 

● 结构域：LNPs依赖可离子化脂质实现pH响应，而外泌体膜含独特磷脂酰丝氨酸  

● 表面域：外泌体表面蛋白具有多重生物功能，LNPs通过靶向配体实现精准导航  

● 载荷域：外泌体可携带蛋白质代谢物，LNPs在核酸封装效率上更具优势 

● 环境域：二者均需应对复杂生理环境，但LNPs的给药方式更具可控性  

这种对比不仅揭示人工系统的优化方向，更为仿生设计提供了新思路。

科学亮点 

1. “逻辑门”式智能响应：通过整合pH、酶、光等多重刺激响应元件，LNPs可执行AND/OR/NOT逻辑判断，实现病灶特异性激活 

2. 给药途径创新：突破传统静脉注射，开发鼻内、眼内等新型递送路径，显著提升局部治疗效果 

3. 动态蛋白冠工程：利用SORT分子调控蛋白冠组成，实现肝、肺、脾等器官的精准靶向 

4. 全生命周期解析：从合成工艺、体内代谢到临床转化，构建覆盖“实验室-病床”的全链条知识体系 

总结与展望 

该综述为下一代智能递送系统设计提供了方法论指导。随着AI与合成生物学的深度融合，未来LNPs有望整合基因编辑、免疫调控等多重功能，在癌症治疗、神经退行性疾病等领域开启“按需治疗”新纪元。正如通讯作者Ken-Tye Yong教授指出：“我们正从‘载体设计’迈向‘生物编程’，让纳米颗粒具备媲美生命系统的智能响应能力。”

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