免疫治疗的 “明星” LAG

在肿瘤免疫治疗的漫漫征程中，LAG-3 疗法曾被寄予厚望，承载着众多患者和科研人员对攻克癌症的憧憬。从其最初崭露头角，到如今在研发道路上遭遇重重困境，LAG-3 疗法的发展历程宛如一部波澜壮阔的史诗，充满了曲折与挑战，也蕴含着无限的希望与探索。

一、初露锋芒，开启免疫治疗新篇章

2022 年 3 月，对于 LAG-3 疗法而言，是具有里程碑意义的时刻。百时美施贵宝的 LAG-3 抗体 Relatlimab 联合 PD-1 抗体 Nivolumab 组成的 Opdualag，基于 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验 RELATIVITY-047 的出色表现，成功获得 FDA 批准上市，用于 12 岁及以上患者不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

这一突破，不仅标志着 LAG-3 成为全球第三个获批的免疫检查点，更是为肿瘤免疫治疗领域开辟了新的道路。Opdualag 的获批，让人们看到了 LAG-3 靶点在肿瘤治疗中的巨大潜力，也点燃了科研人员和药企对其进一步探索的热情。

随后的 2024 年，Opdualag 在市场上展现出了强劲的发展势头，销售额达到 9.28 亿美元，同比增长 48%，距离 “重磅炸弹” 级药物的门槛仅一步之遥。

这一成绩的取得，无疑证明了其在黑色素瘤治疗领域的重要地位和临床价值。患者们在 Opdualag 的治疗下，看到了生命的希望，生活质量得到了显著改善，生存期也得到了有效延长。一时间，Opdualag 成为了黑色素瘤患者的福音，也成为了肿瘤免疫治疗领域的明星产品。

二、风云突变，临床试验折戟沉沙

然而，命运似乎总是喜欢给人们带来意想不到的转折。2025 年 2 月 13 日，百时美施贵宝公布了 Opdualag 辅助治疗可切除 III 至 IV 期黑色素瘤患者的 III 期临床试验结果（RELATIVITY-098），犹如一颗重磅炸弹，打破了人们对 LAG-3 疗法持续成功的美好幻想。

该试验未能达到主要终点目标 —— 无复发生存期（RFS），这一结果让整个医学界为之震惊。原本被寄予厚望的 Opdualag，在辅助治疗领域遭遇了滑铁卢，错失了一个几乎是现有获批适应症市场两倍大小的可切除转移性黑色素瘤辅助治疗市场。

此次失败的原因，Opdualag 全球项目负责人 Jeffrey Walch 认为，术后影响可能是导致其失败的潜在因素。他指出，治疗前肿瘤被完全切除的患者可能没有足够的抗肿瘤 T 细胞来发挥 Opdualag 的最大作用。

但这一解释，并不能完全消除人们对 LAG-3 疗法的担忧和质疑。毕竟，临床试验的失败，意味着患者可能无法从这种治疗方案中获得预期的收益，也意味着药企在研发过程中投入的大量人力、物力和财力可能付诸东流。

除了在黑色素瘤辅助治疗领域的失利，Opdualag 在其他领域的研发也遭遇了一系列挫折。从结直肠癌、肝癌再到胃癌，获批至今 Opdualag 至少在 5 次关键临床中败北，始终未能走出黑色素瘤这一单一适应症的局限。

在非小细胞肺癌领域的研发，同样充满了坎坷。在 2 期临床 RELATIVITY-104 中，Opdualag 联合疗法组的结果并不理想，ORR 和中位 PFS 分别为 51% 和 6.7 个月，与仅使用 Opdivo 和化疗组的数据相比，在统计学上没有明显优势。

尽管从部分亚组数据来看，Opdualag 还有进一步探索的空间，百时美施贵宝也开展了针对 PD-L1 表达在 1% 至 49% 之间的非小细胞癌 3 期研究，并计划今年启动另一项在 PD-L1 表达至少 50% 的一线非鳞状 NSCLC 患者的 3 期研究，但这些努力能否最终取得成功，仍然充满了不确定性。

三、认知局限，研发之路迷雾重重

Opdualag 的接连失利，凸显了医学界对于 LAG-3 本身认知的严重不足。LAG-3 靶点早在 1990 年就被科学家发现，然而，经过 30 多年的研究，我们对于它的了解依然十分有限。

虽然我们知道 LAG-3 作为一种免疫反应的负调节因子，与抑制 T 细胞活化和细胞因子分泌有关，在多种癌症中均有表达，且其阻断具有增强抗肿瘤免疫反应的潜力，特别是 Opdualag 的成功获批证实了 LAG-3 和 PD-1 联合阻断能够带来治疗益处。

但 LAG-3 胞内信号传导机制至今仍未完全解析，其抑制 T 细胞活化的具体信号通路仍不清晰。现有研究仅发现其通过胞内序列传递抑制信号，但这些序列如何与下游分子互动的细节尚未阐明。这种认知上的局限，使得 LAG-3 靶点在开发过程中充满了不确定性，也为其临床应用带来了巨大的挑战。

百时美施贵宝首席医学官 Samit Hirawat 博士也承认，Opdualag 的开发是 “一场缓慢的行军”。他表示，在看到黑色素瘤数据后并没有立即跳入非小细胞肺癌的 3 期临床试验，因为需要定义 LAG-3 是如何工作的，组合会是什么，以及适应症应该是什么。

然而，这种谨慎的态度并没有避免 Opdualag 在研发过程中遭遇的种种挫折。不仅如此，其他药企在 LAG-3 靶点的研发上也基本都处于碰壁状态。

去年 12 月底，默沙东就终止了其 LAG-3 抗体的研发，原因是结直肠癌 3 期失败以及 SCLC 和 NSCLC 早期 2 期临床的结果令人失望。再生元的 LAG-3 抗体 fianlimab 与 Libtayo 虽然在早期临床中显示了比 Opdualag 更强的战斗力，但一线 NSCLC 和黑色素瘤的两项重要 2/3 期研究的数据读出，却从 2024 年推迟到今年上半年。

四、砥砺前行，困境中孕育希望

LAG-3 的困境，其实也是整个免疫检查点抑制剂研发的难点所在。PD-1 的成功，让全球创新药企对肿瘤免疫治疗充满了期待，纷纷投身于这一领域的研究。然而，肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，使得免疫治疗的研发之路充满了荆棘。

在众多的免疫检查点中，能像 PD-1 一样取得成功的靶点实属罕见。包括 NKG2A 在内的众多免疫治疗领域 “新星” 接连倒下，LAG-3、CTLA-4 等成药靶点，也并没有如预期那般顺利。

但是，我们不能因为眼前的困难和挫折就放弃对 LAG-3 疗法的探索和希望。创新药研发的道路从来都是充满挑战的，发展也从来都是螺旋上升的。

随着新技术、新机制的不断涌现，我们有理由相信，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发出新的光芒。对于 LAG-3 来说，随着技术的快速发展，医学界不断优化 LAG-3 抑制剂的分子结构，更详细地阐明 LAG-3 的功能和分子机制特征，为各种恶性肿瘤设计更合理的 LAG-3 靶向治疗，并非遥不可及的梦想。

只要那些敢于直面研发领域出现的各种问题，变挑战为机遇的奋斗者仍在坚持，那么希望就永远不会消失。

在未来的日子里，我们期待科研人员能够深入研究 LAG-3 的作用机制，找到更有效的治疗方案。同时，也希望药企能够加大研发投入，不断探索 LAG-3 疗法的新适应症和新组合。

相信在全社会的共同努力下，LAG-3 疗法一定能够突破当前的困境，为更多的肿瘤患者带来希望和生机。让我们共同期待那一天的早日到来，见证肿瘤免疫治疗领域的又一次辉煌。

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