间充质干细胞：干细胞家族的明星成员

间充质干细胞间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）属于一种成体干细胞（Adult stem cells），是干细胞家族的重要成员，主要来源于发育早期的中胚层和一小部分外胚层。间充质干细胞具有多能性（Multipotent），在体外或体内适当诱导条件下，可分化为骨、软骨、脂肪、肌肉、肌腱、韧带、内皮、神经、肝、心肌等多种组织细胞。间充质干细胞是继胚胎干细胞、造血干细胞之后的又一科研热点，是一种能够治疗多种系统疾病的『实用型干细胞』。MSCs主要存在于结缔组织和器官间质中，包括：骨髓、脐带、脂肪、粘膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、羊膜、胎盘等组织中。因其具有自我复制增殖、多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入和免疫调控等特点而日益受到人们的关注。

将活细胞染为红色，死亡的心肌细胞染为青色，间充质干细胞不断迁移，箭头所指部位间充质干细胞逐渐与死亡细胞融合成为双核，400分钟时死亡的心肌细胞开始奇迹般地复活。

MSCs的发展历程

1968年

Friedenstein教授最早证实了间充质干细胞在骨髓中的存在，同时创建了贴壁法体外分离培养间充质干细胞。后研究发现间充质干细胞具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等潜能。间充质干细胞被认为最接近临床应用的干细胞产品。

1995年

美国Caplan教授从恶性血液病患者骨髓抽取并分离培养间充质干细胞，然后回输到患者体内，观察临床效果并证明这些基质的安全性。这是一个足以载入史册的研究，使得间充质干细胞的研究从实验室跨入到实际的临床应用。

1999年

美国Pittenger等在Science发表文章，首次证明间充质干细胞具有多向分化能力，能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞。这个研究成果激发了众多研究者对间充质干细胞的分化潜能的研究，比如分化为肝细胞、神经细胞、血管内皮细胞等。

2002年

科学家们发现了间充质干细胞有强大的免疫抑制能力。随后发现间充质干细胞本身具有低免疫原性，即使异体或跨种属使用，均难引起免疫排斥反应。间充质干细胞的这些免疫特性，非常有利于用于治疗免疫性疾病，包括移植排斥反应和自身免疫性疾病。

2003年

意大利Mazzini等用间充质干细胞治疗肌营养不良性侧索硬化症；法国Fouillard等用间充质干细胞治疗再生障碍性贫血。

2005年

美国用间充质干细胞治疗股骨头坏死；韩国用间充质干细胞治疗脑中风；俄罗斯M·F·Rasulov等用间充质干细胞治疗皮肤烧伤。

2006年

国际细胞治疗协会（ISCT）规范了间充质干细胞的定义。只有同时符合以下三个标准的细胞，才能称之为间充质干细胞：①贴壁生长；②细胞表面表达一些特异性抗原（标记物）；③具有向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞分化的能力。

2009年

美国FDA批准骨髓间充质干细胞治疗移植物抗宿主病（GvHD）和克罗恩病（Crohn）。

2011年

韩国批准自体骨髓间充质干细胞治疗急性心梗。

2012年

韩国批准脐带间充质干细胞治疗创伤性或退行性骨关节炎。加拿大FDA批准间充质干细胞治疗儿童急性激素抵抗的GvHD，随后适应症扩大为成年人GvHD，并在新西兰、瑞士等国获批。间充质干细胞的临床应用达到一个历史性高度。

2015年

神经再生胶原支架结合间充质干细胞治疗脊髓损伤进入临床研究。欧盟EMEA批准自体角膜干细胞治疗角膜疾病。

2016年

日本厚生省批准骨髓间充质干细胞治疗儿童急性GvHD。北医三院利用间充质干细胞治疗早衰症。

2017年

青岛大学附属医院将脐带间充质干细胞移植到患者身上，通过脐带间充质干细胞改善下肢微循环原理，从而改善下肢的缺血情况，以达到治疗糖尿病足的目的，帮助一名57岁的糖尿病足患者保住右肢。中山大学附属第三医院利用脐带间充质干细胞治疗让因车祸而导致脊髓损伤、下肢瘫痪卧床14年的64岁患者，奇迹般地从轮椅上站了起来，并在支具辅助下缓慢地迈开脚步。

2018年

干细胞技术破解妇女卵巢早衰难题，世界首例健康宝宝在南京诞生。

 MSCs的基本特性

强大的增殖能力和多向分化潜能：在适宜的体内或体外环境下分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞、基质细胞等多种细胞的能力。

免疫调节功能：通过细胞间的相互作用及产生细胞因子干扰树突状细胞功能并抑制T细胞的增殖及其免疫反应，从而发挥免疫重建的功能。

来源多样、取材方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代扩增后仍具有干细胞特性。

随着研究深入发现，间充质干细胞在医疗中的价值远远高过胚胎干细胞、多效诱导多能干细胞等『干细胞明星』，打破了人们对它以往的认识：

01组织支持的土壤细胞

间充质干细胞是一种滋养层细胞，可能存在于所有组织中，支持多种细胞的生存和生长，包括：造血细胞、胚胎干细胞、肿瘤细胞、神经细胞、肝细胞、内皮细胞等；

02组织修复的微药厂

间充质干细胞在体内发生炎症损伤，释放出炎症信号时，持续地分泌相关抗炎性分子、抗凋亡分子等，在体内形成一个促进组织修复及再生的微环境；

03信号开关功能

间充质干细胞可能具有自身开/关调控机制，而这个调控机制的关键可能在于体内是否存在有炎症信号；

04抗菌作用

间充质干细胞可以分泌一种被称为hCAP-18/LL37具有抗菌作用的抗菌肽；

05纤维化作用

可以修复血管纤维化、肝纤维化、肺纤维化等；

06抗排斥作用

间充质干细胞可以抑制GvHD（移植物抗宿主反应），能够促进造血干细胞植入，还可以降低细胞或器官移植后的免疫排斥反应；

07激活内源性干细胞

同种异基因移植间充质干细胞，主要通过分泌细胞因子调节微环境，激活内源性干细胞发挥组织修复作用；

08一过性使命

同种异基因移植间充质干细胞，必要时可以直接参与组织分化与修复，在完成使命后逐步被内源性组织细胞替换，并不长期滞留体内；

09超级起始材料

间充质干细胞体外扩增方便，具有多潜能性，可望成为组织工程、细胞重编程，以及细胞转分化理想的起始材料；

10伴随生命全过程

有了间充质干细胞，才有组织发生：单细胞生物只有集落，原肠胚阶段的生物有内胚层和外胚层，仍没有组织分化，每个细胞都可以独立生存；当生命进化或发育到三胚层阶段真正意义上的组织才诞生，而间充质干细胞就起源于中胚层；

11身体的脚手架

间充质干细胞是组织的建造者和功能维持者：间充质干细胞在组织形态发生中负责搭建脚手架，分化出骨骼、软骨、脂肪、纤维等结缔组织，构成器官发育框架结构；而且，间充质干细胞可以分泌数十种因子，为各种分化细胞提供所需营养；

12建造细胞微环境

间充质干细胞是各种细胞微环境（niche）的建造者和维护者：机体各种细胞处在特有的niche之中才能够正常发挥功能，间充质干细胞负责建造各种niche、并分泌所需的各种因子维护其功能，如：肌细胞niche、神经细胞niche、造血干细胞niche、上皮细胞包niche、肿瘤细胞niche等等；另一方面，间充质干细胞还通过免疫调节作用隔离不同niche，避免不同性质niche的相互冲突；

13组织功能维护者

间充质干细胞是维护组织功能的基础，任何疾病都与间充质干细胞有直接关系：各种物理、化学、生物因素均直接和间接作用在组织的脚手架和细胞niche上，从而引起损伤、感染、过敏、坏死、免疫力下降、内分泌紊乱、神经失调、衰老、癌变等等；

14遍布所有组织

间充质干细胞与血管相伴，存在于机体所有的组织、组织液和分泌物中：除了骨髓间充质干细胞、脐带干细胞、脂肪干细胞、宫内膜干细胞、外周血干细胞、毛囊干细胞、牙髓干细胞、粘膜干细胞、羊膜干细胞、乳汁干细胞、尿液干细胞等等均含有或本身就是间充质干细胞。脂肪中含有大量的间充质干细胞，根据目前的研究结果，脂肪中的间充质干细胞含量较高，增殖能力、免疫调节能力强，分泌细胞生长因子的总量也非常高。同时，来源于脂肪的间充质干细胞因取材方便，无道德伦理争议，可获取的细胞数量多、活力强，便于扩增和传代，同时又没有配型、排异等问题，极其适合于临床研究和应用。

MSCs适用人群

高压力、工作紧张和亚健康的人群。

预防衰老，要求维持机体的年轻靓丽，保持面部美容年轻化的人群。

内脏器官功能出现退化的人群：比如心、肝、肺、肾、肠胃等器官出现功能衰退和下降的人群。

内分泌失调的人群：比如女性出现月经失调、内分泌紊乱、卵巢早衰、更年期提前，睡眠和情绪都不是很好的情况。

免疫系统出现退化或紊乱的人群：比如免疫力比较弱，经常爱感冒的人。

骨骼等运动系统退变的人群：比如骨关节退变、关节炎、骨质疏松、骨关节增生疼痛、肌肉、韧带、肌腱功能退化，运动及活动能力下降等。

心血管系统发生退变的人群：比如冠状动脉硬化、动脉硬化、老化、狭窄，血压增高等。 

MSCs的临床应用研究进展

近年来，间充质干细胞的研究热度不断攀升，根据统计，1990年至2018年9月，Pubmed上检索到的与间充质干细胞相关的文献累计已超过55200篇。

美国NIH的ClinicalTrials是全球最大的临床研究数据库。根据该数据库的检索结果，截止2018年9日，在该数据库登记的关于间充质干细胞的临床研究超过1000项。其中，在中国、欧洲和美国开展的临床研究数目位居全球三甲。

从治疗的疾病种类来看，间充质干细胞的临床研究涉及上百种疾病。将这些疾病按照器官系统分类，可以发现神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、肝脏、肺脏、胃肠道、皮肤和移植物抗宿主病（GVHD）的比例都在5%左右，是间充质干细胞重要的临床研究方向。

在神经系统疾病方面，脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症是研究较多的疾病；在骨科疾病方面，骨关节炎、股骨头坏死和椎间盘退化是主要的疾病类型；心血管系统疾病方面，研究最多的是心肌梗死。另外，关于肝硬化、间质性肺病、系统性红斑狼疮的临床研究也较多。在生殖系统疾病方面，也有间充质干细胞治疗勃起功能障碍和卵巢早衰的临床研究。

随着人们对MSCs 的生物学特性和临床应用认识的逐步提高，MSCs 必将在今后的再生医学，尤其是细胞替代治疗、基因治疗和器官移植等方面有更广泛的应用前景。

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