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2022年6月2日，nature metabolism发表了题为Mesaconate is synthesized from itaconate and exerts immunomodulatory effects in macrophages的研究文章，该文章从代谢组学数据着手，首次确定了明星分子免疫调节代谢物衣康酸的异构体中康酸在促炎巨噬细胞中发挥相似的免疫调节作用。
一、研究背景
巨噬细胞是先天免疫的基本组成部分，在抗感染的促炎阶段和化解炎症和恢复组织稳态的免疫调节阶段都发挥着关键作用。自发现炎性巨噬细胞后，衣康酸因其抗菌和免疫调节活性而备受关注。
除了衣康酸外，其衍生物衣康酸二甲酯(DMI)和衣康酸四辛酯(4-OI)也可有效降低LPS刺激小鼠巨噬细胞中炎症因子的减少，但是DMI和4-OI在巨噬细胞中不能代谢为衣康酸，非衍生的衣康酸盐在巨噬细胞中的免疫代谢作用仍然是谜。
二、研究思路
三、研究结果
1. 中康酸是由衣康酸在巨噬细胞中内源性合成
为了研究巨噬细胞激活过程中的代谢变化，研究人员对LPS刺激的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞进行了非靶向代谢组学分析，结果显示除代谢物衣康酸外，LPS也强烈诱导衣康酸异构体中康酸的产生，在小鼠实验中也观察到LPS诱导腹腔细胞中上述两种代谢物的产生。研究人员进一步利用同位素标记实验 证明中康酸是由衣康酸在巨噬细胞中内源合成的。
2.中康酸和衣康酸对巨噬细胞代谢的影响
为了研究LPS刺激下衣康酸和中康酸产生的动态过程，研究人员记录了巨噬细胞内代谢物的时间进程变化。结果表明衣康酸和中康酸的合成模式相似，表明前者可快速转化为后者。进一步代谢组学分析显示，衣康酸显著抑制正常和炎症状态下巨噬细胞的TCA循环，而中康酸的影响较小。此外，在LPS激活的RAW264.7细胞中，衣康酸和中康酸均降低了丙酮酸、乳酸和丝氨酸等糖酵解中间体的水平，同时也在类似程度上减弱脂多糖诱导的葡萄糖摄取和乳酸分泌。此外，衣康酸对呼吸有较强的抑制作用，而中康酸的抑制作用较弱。
3.中康酸和衣康酸在巨噬细胞中的免疫调节作用
接下来，研究人员试图验证衣康酸的抗炎作用，并探讨中康酸是否具有类似的作用。实验结果表明，用10 mM衣康酸或中康酸预处理RAW264.7细胞可以降低LPS诱导的IL1b、IL6和IL10的表达以及IL-6和IL-10的分泌。此外衣康酸或中康酸预处理小鼠BMDMs也能降低LPS诱导的IL6、IL10和IL12b的表达以及IL-6和IL-12p40的分泌，但不会损害炎症小体的激活。
4.中康酸和衣康酸保护小鼠免受LPS诱导的败血症
研究人员发现中康酸和衣康酸调节巨噬细胞中细胞因子的产生不依赖于NRF2和atf3，考虑到上述代谢物的强大的免疫调节作用，研究人员最后探究了它们在脓毒症模型中的保护作用。C57BL/6J小鼠在腹腔注射LPS前2小时注射中康酸或衣康酸，均会延长脓毒症小鼠的生存期，导致其临床评分降低和温度调节改善，此外，血浆TNF水平降低也意味着全身炎症减弱。
四、本文小结
总之，这项研究别出心裁地从代谢组学结果着手，发现衣康酸是小鼠巨噬细胞中中康酸生物合成的前体，从而引发了对中康酸作为一种新的免疫代谢物的研究。
面对代谢组学结果，选择一个“合适”的切入点是完成一篇高分研究文章的基础。这篇文章根据衣康酸和中康酸在LPS诱导的巨噬细胞中增加和二者的结构高度相似性，很巧妙地选择了明星分子衣康酸的异构体中康酸作为研究目标，一步步验证了其作为一种新的免疫代谢物在巨噬细胞内发挥作用。
一个出其不意的切入点往往是造就文章创新性的基石。所以面对组学数据多想想，像这篇文章一样，找不同的时候也不要忘记找找相似，热门分子的“平替”可能就隐藏其中！
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/uTQpA1xG_sl0vVG-cYfG6w返回搜狐，查看更多
