精准医疗时代，一款明星药物带来的启示

德里克（Derek Laurie）是一名拖车司机，这不是份轻松的工作。由于工作需要，他经常需要在失事的车辆周围爬上爬下，偶尔甚至要游到湖里去捞车。所以，他一直忽略了背上的疼痛，以为这只是轻微的肌肉拉伤，或者只是啤酒喝多了。直到有一天，他突然发现，自己走不了路了。

惊慌失措的他被送往了当地的一个急诊室。从医生口中，德里克听到了一个更糟糕的消息：他的背上长了一个大肿瘤，已经到了IV期。硕大的肿瘤压在了他的脊椎上，影响了他的行走能力。按照当时的医疗条件，德里克最多只有两年可以活。

“没人知道肿瘤是哪儿来的，也不知道它为什么会出现，”德里克说：“他们只知道你体内有一条丑陋的基因，使你死亡。”

他的未婚妻无法接受这个事实。他们卖掉了自己的房子、雪地摩托、以及大多数值钱的东西，开着拖车到处寻找医生。白天，他们在诊所寻求治疗；晚上，他们就在车上过夜。在南卡罗来纳州的一家小诊所里，医生对德里克的肿瘤进行了测序，然后建议他参加一项临床试验，看看一款针对他肿瘤突变的新疗法是不是能派上用场，德里克点了点头。

点头的那一瞬间，德里克与他的未婚妻也许曾期望，这个绝望中做出决定能够拯救他的生命。他们只猜对了一半。事实上，在接受治疗后不到一天，德里克的症状就得到了缓解；72个小时后，他甩掉了拐杖，开始自主行走；两周后，他的胃口恢复了。在与孩子们打闹时，他和健康人看上去没有什么两样。

▲德里克勇敢地面对肿瘤（图片来源：Facebook）

这款为德里克创造了奇迹的新药，叫做larotrectinib。今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，它是最耀眼的新星之一。

理解癌症的全新角度

包括德里克在内，一共有50名患者参与了这项临床试验。有意思的是，他们的癌症类型和德里克并不完全相同。据统计，在这50名患者里，一共有17种不同的癌症。也就是说，他们的肿瘤病发部位有着很大的差异。

但他们之间有个共同点——这些肿瘤中，都出现了一个基因突变。这个基因编码了原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK），当它与其他基因发生融合时，就会产生不正常的生长信号，导致肿瘤的出现。德里克与其他入选该试验的患者，体内的TRK蛋白的基因都出现了异常。

▲TRK蛋白家族

大卫·海曼（David Hyman）教授是纽约纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的早期药物开发负责人，同时也是这项临床试验的负责人。他说，这体现了“精准医学最初许下的承诺”。海曼教授指的是有朝一日，我们会根据每一个肿瘤的遗传学特征来选择治疗手段，而不是肿瘤的发生部位。

这是理解癌症的全新角度。20多年前，海曼教授参与了Gleevec的研发，这是人类历史上首款研制成功的小分子靶向药物。Larotrectinib的横空出世，则是精准医学概念不断延伸的最佳注脚。遗传学与肿瘤学的交织，注定不可避免。

一家勇敢的公司

研发larotrectinib的公司叫做Loxo Oncology，是其创始人Joshua Bilenker博士灵光一现的成果。在2004到2006年期间，Bilenker博士任职于美国FDA，在肿瘤部门帮助审核新药的上市。短暂的FDA工作生涯让他意识到，这并不是他想要做的。被动等待新药上市太慢了，他想要主动出击，带来抗癌新药。

在Bilenker博士的设想里，一家成功的抗癌公司应该有着简单的结构——它有着一款新药，能在癌症早期杀死肿瘤，而且效果良好。在这个大前提下，Loxo Oncology将研发的重点放在了由于基因突变导致的癌症上。举例来说，在人体内，一些基因原本应该处于“关闭”状态。然而在罕见的情况下，它们与另一些一直处于“开启”状态的基因发生了融合，从而诱发异常的生理现象。TRK基因融合就是这样的例子，这也是Loxo Oncology选择的前进方向：只要能有效靶向融合的TRK基因，就有望从根源上解决癌症。这个思路简单直白，符合Bilenker博士对成功疗法的定义。

▲当TRK基因跟另外一条染色体上的其他基因发生融合时，融合基因突变会导致癌症并促使肿瘤生长。

然而这个思路却有着现实上的困境：TRK基因融合并不常见。“我筛查的病人超过了200名，其中只有两个带有TRK突变。”丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的肿瘤学家George Demetri博士说道。

这意味着研究人员需要不懈地在全美，乃至全球寻找患者。像德里克这样患者非常少见——毕竟他居住的地方离临床试验中心只有4小时的车程。在更常见的情况下，患者来自五湖四海。“我们的患者来自阿拉巴马，来自巴西，来自全球各地，” 海曼教授说：“其中一些人来自温暖的地区，甚至不用穿外套。他们被纽约的冬天冻得够呛。”

“我们为什么不仔细筛查患者的基因情况呢？” Bilenker博士说：“这可能不是许多大公司会采取的方法，我们为自己的策略感到自豪。”

未雨绸缪

Larotrectinib在最初的试验中取得了相当不错的成绩。在50名接受治疗的患者中，有76%的患者的肿瘤出现了明显的缩小。这些病情得到缓解的患者里，又有79%的患者在治疗的1年后，依旧没有出现肿瘤复发。精准的患者筛选，有力的靶向新药，良好的治疗效果。一切都如同预计般顺利。

但Loxo Oncology没有放松警惕。之前的大量数据表明，靶向基因的抗癌药，效果往往不会太持久。在有效缓解病情的几年后，癌症往往会卷土重来。为了抑制复发的癌症，患者们需要更新的药物。

▲在首个新药临床试验时，下一代TRK融合抑制剂已经进入临床试验。（图片来源：Loxo官网）

等到癌症复发时再做研发，可能就太晚了。因此，Loxo Oncology在研发管线中添加了一款在研新药，专门用于预防larotrectinib潜在的抗药性。这款名为LOXO-195的新药于今年5月向FDA提交IND申请，目前正处于1期临床阶段。在接受larotrectinib治疗的患者里，有2名复发的患者已经接受了LOXO-195的治疗，他们的肿瘤大小在第二款新药的作用下，再次出现了缩小。值得一提的是，在进行首个新药临床试验时，就应用自主研发的二线疗法，同样是Loxo Oncology带来的创新。

后记

如果在第二款新药的治疗后，肿瘤依旧出现复发，患者该怎么办？没有人知道答案。在佛罗里达，这两款新药曾一度成功控制住了一名年幼纤维肉瘤儿童患者的病情，却没能最终从死神手中挽回夺下她的生命。这个令人心碎的故事也提醒我们，人类尽管已经取得了巨大的成就，但离攻克癌症，还有不小的距离。

我们向每一名科研人员、新药研发人员、参与临床试验的患者、以及其他相关人士致敬。是他们加深了我们对癌症的认识，启发克敌制胜的新战略。我们也衷心祝愿更多抗癌新药能够丰富我们的武器库，帮助人类打赢这场旷日持久的战役。

参考资料：

[1] A New Cancer Drug Helped Almost Everyone Who Took It. Almost. Here's What It Teaches Us

[2] What A Toddler And Her Tumor Can Teach Us About Cancer Research

[3] Loxo Oncology官方网站

网址：精准医疗时代，一款明星药物带来的启示 https://mxgxt.com/news/view/186582

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